ARRY-520, un nuovo inibitore selettivo della proteina del fuso chinesina (KSP) ha mostrato una promettente attività clinica sia in monoterapia sia in combinazione con basse dosi di desametasone in uno studio di fase II su pazienti con mieloma multiplo refrattario e recidivato, studio presentato in occasione del congresso della Società americana di ematologia(ASH), ad Atlanta.
Il nuovo agente inibisce in modo specifico la chinesina-5, provocando l'attivazione del checkpoint di assemblaggio del fuso mitotico, l’induzione dell’arresto del ciclo cellulare durante la fase mitotica e l’apoptosi delle cellule tumorali in divisione attiva. Poiché questa proteina non è coinvolta nei processi post-mitotici (per esempio, il trasporto neuronale), ARRY-520 non provoca la neuropatia periferica spesso associata al trattamento con gli agenti che hanno come bersaglio le tubuline.

Lo studio è stato fatto sue due coorti e progettato come se fossero due stadi di uno studio di fase II a braccio singolo. Nella coorte 1 sono stati valutati l'efficacia e la sicurezza di ARRY-520 1,5 mg/m2/die somministrato per via endovenosa nei giorni 1 e 2 ogni 2 settimane assieme a una profilassi con G-CSF come terapia di supporto. I partecipanti erano affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario ed erano già stati sottoposti a una terapia di prima e poi di seconda linea comprendente bortezomib e un agente immunomodulatore. Nella coorte 2 sono stati valutati l'efficacia e la sicurezza della stessa dose e schema posologico di ARRY-520 e G-CSF più desametasone 40 mg somministrato per via orale una volta alla settimana. I pazienti arruolabili avevano un mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo due linee di terapia precedenti e una malattia refrattaria dopo l’ultima linea di terapia e refrattaria a bortezomib, lenalidomide e desametasone.

Al momento del cutoff dei dati, nella coorte 1 erano stati arruolati 32 pazienti, con un'età mediana di 65 anni (range 51-82) e una mediana di sei regimi terapeutici già provati in precedenza (range 2-19). Tutti avevano ricevuto in precedenza un immunomodulatore, il 90% aveva già provato bortezomib e il 78% aveva già fatto un trapianto di cellule staminali autologhe. Diciotto pazienti valutabili sono stati arruolati nella fase predefinita della coorte 2, in cui l’età mediana era di 67 anni (range 53-78) e con una mediana di 10 terapie già fatte (range 5-13).

I risultati relativi alla sicurezza sono stati simili per entrambi i gruppi. Gli eventi avversi correlati al trattamento riportati con maggiore frequenza (in più del 20% dei pazienti) in entrambe le coorti sono stati trombocitopenia, anemia, neutropenia, affaticamento e in nessuna delle due sono stati registrati effetti di tipo neuropatico; inoltre, l'interruzione del trattamento per problemi di tollerabilità è stata poco frequente (9% nella coorte 1 e 11% nella 2).

Nei 32 pazienti della coorte 1, si sono osservate risposte confermate in sei pazienti (il 19%) e risposte parziali in cinque pazienti (il 16%). Il tempo mediano di trattamento è stato di 2,1 mesi. Nel sottogruppo di pazienti con malattia refrattaria sia a bortezomib sia lenalidomide si è osservato un tasso di risposta complessiva (ORR) del 15%.

Tra i 18 pazienti nella coorte 2 trattati con la combinazione di ARRY-520 e desametasone a basso dosaggio si sono osservate una ORR del 22% e una sicurezza accettabile. I più comuni eventi avversi correlati al farmaco sono stati mielosoppressione, affaticamento e infiammazione delle mucose. Al momento del cutoff dei dati, il tempo mediano di trattamento era di 3,9 mesi.

"Questi dati sono paragonabili a quelli riportati per pomalidomide o carfilzomib nei pazienti non così pesantemente pretrattati" ha osservato il primo autore dello studio, Jatin J. Shah, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston. "Sia il tempo medio di trattamento sia l’ORR nella coorte 2 sono risultati superiori a quanto osservato nella coorte 1, nonostante lo stadio più avanzato di questi pazienti e il fatto che fossero già pesantemente pretrattati con desametasone, suggerendo che desametasone a basso dosaggio può migliorare l’attività di ARRY -520".

I pazienti con mieloma multiplo recidivo e refrattario sia agli immunomodulatori sia agli inibitori del proteasoma hanno una prognosi sfavorevole e una mediana di sopravvivenza di meno di 6 mesi. C’è dunque grande necessità di nuovi farmaci che abbiano un’attività clinicamente significativa in questa popolazione.

“ARRY-520 è un nuovo agente con un meccanismo d'azione diverso rispetto ad altri farmaci anti-mieloma e che ha dimostrato una promettente attività clinica sia da solo sia in combinazione con desametasone nel mieloma multiplo recidivante e refrattario. Sulla base di queste evidenze, è giustificato l'ulteriore sviluppo di questo agente combinato con desametasone a basso dosaggio nei pazienti pesantemente pretrattati che hanno esaurito altre opzioni terapeutiche" ha concluso Shah.

J.J. Shah, et al. The Novel KSP Inhibitor ARRY-520 Is Active Both with and without Low-Dose Dexamethasone in Patients with Multiple Myeloma Refractory to Bortezomib and Lenalidomide: Results From a Phase 2 Study. ASH 2012; abstract 449.
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