Oncologia-Ematologia

Nuovo inibitore di KRAS adagrasib promettente in alcuni tumori solidi

Un nuovo farmaco che agisce contro una particolare mutazione del gene KRAS sembra mostrare una certa attivitą nel ridurre alcuni tipi di tumore, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilitą. E' quanto emerso dai dati preliminari dello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1, presentato al 32° EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, attualmente in corso in modalitą virtuale.

Un nuovo farmaco che agisce contro una particolare mutazione del gene KRAS sembra mostrare una certa attività nel ridurre alcuni tipi di tumore, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. E’ quanto emerso dai dati preliminari dello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1, presentato al 32° EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, attualmente in corso in modalità virtuale.

In due differenti presentazioni, i ricercatori coinvolti nello studio hanno affermato che la molecola sperimentale, chiamata adagrasib (MRTX849) ha mostrato un’attività clinica ed effetti collaterali gestibili in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), tumore al colon retto e altri tumori solidi come quello del pancreas, dell’endometrio e delle ovaie.

Adagrasib agisce contro la mutazione G12C del gene KRAS associata a una prognosi sfavorevole e alla resistenza ai trattamenti standard. Tale mutazione si verifica in circa il 14% degli adenocarcinomi polmonari, il sottotipo più comune di NSCLC; è presente anche nel 4% dei tumori colorettali e nel 2% dei tumori del pancreas. Ciò significa che colpisce oltre 100.000 persone ogni anno in tutto il mondo e rappresenta un bisogno insoddisfatto.

Adagrasib agisce legandosi in modo irreversibile e selettivo KRAS mutato, bloccando la sua via di segnalazione e impedendo la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali.

Fino al 2018, nessun inibitore di KRAS aveva superato i test preclinici. In quell’anno adagrasib faceva parte degli inibitori di KRAS autorizzati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per essere indagati in studi clinici. Questi trial sono iniziati nel gennaio 2019. Lo studio clinico KRYSTAL-1 fase 1/2 è attualmente in corso in più di 50 siti negli USA e Mirati Therapeutics, la società che ha i diritti e sta sviluppando il farmaco, ha in programma di espandere gli sviluppi clinici in altre regioni, a partire dall'inizio del 2021.

Pazienti con NSCLC avanzato, cancro colorettale e altri tumori solidi e con mutazione G12C di KRAS sono stati arruolati nella parte di fase 1 e 1b dello studio KRYSTAL-1 e, con il progredire dello studio, altri pazienti sono stati arruolati nella parte di fase 2. Tutti i pazienti avevano un cancro avanzato e in precedenza avevano ricevuto un trattamento standard per la loro malattia, compresa la chemioterapia e l'immunoterapia. Nello studio KRYSTAL-1, i partecipanti hanno ricevuto 600 mg di adagrasib per via orale due volte al giorno.

Risultati nel tumore del polmone
Pasi A. Jänne, direttore del Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana Farber Cancer Institute, e professore di medicina alla Harvard Medical School di Boston, ha presentato al Simposio i risultati relativi a 79 pazienti con NSCLC analizzati fino al 30 agosto 2020.

Il professore ha affermato: "Su 51 pazienti per i quali abbiamo avuto informazioni sull'attività clinica di adagrasib, il 45% ha ottenuto una risposta obiettiva, il che significa che i loro tumori si sono ridotti del 30% o più e non sono cresciuti o diffusi in altre parti del corpo. Questi soggetti includono cinque pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale non confermata entro il 30 agosto, che è stata successivamente confermata. Il tasso di controllo della malattia era del 96%, il che significa che 49 dei 51 pazienti hanno mostrato una risposta parziale o completa o hanno avuto una malattia stabile".

Tra i 14 pazienti arruolati nella fase 1/1b dello studio, che erano stati seguiti per un periodo di tempo più lungo (tempo mediano di 9,6 mesi), sei (43%) hanno mostrato una risposta obiettiva e in quattro di questi sei pazienti la durata del trattamento era superiore agli 11 mesi.

I ricercatori hanno anche analizzato gli effetti collaterali correlati al trattamento in tutti i 110 pazienti inclusi nella fase 1/1b e 2 dello studio, compresi quelli con cancro del colon-retto e altri tumori solidi, così come quelli con NSCLC. Gli effetti collaterali hanno incluso nausea (54%), diarrea (51%), vomito (35%), stanchezza (32%). L'unico effetto collaterale grave che si è verificato in più di un paziente è stato il basso contenuto di sodio nel sangue, che si è verificato in due pazienti.

Jänne ha spiegato: "I pazienti con mutazione G12C di KRAS sono una popolazione per cui non esistono terapie mirate provate. Una volta che la chemioterapia o l'immunoterapia fallisce, le opzioni di trattamento sono limitate. Il fatto che stiamo vedendo risposte nel 45% dei pazienti, indica che adagrasib può essere una terapia efficace e questo dato apre la possibilità per una nuova opzione di trattamento per questo sottoinsieme di pazienti con cancro ai polmoni.

Risultati in altri tumori solidi
Melissa L. Johnson, direttore del programma di ricerca sul cancro ai polmoni e lo sviluppo di farmaci presso il Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, Nashville, ha presentato i risultati aggiornati relativi a 31 pazienti con cancro del colon-retto e altri tumori, analizzati fino al 30 agosto 2020.

Su 18 pazienti affetti da cancro del colon-retto che hanno potuto essere valutati, tre (17%) hanno ottenuto una risposta obiettiva confermata e due stanno continuando a ricevere il trattamento. Il controllo della malattia è stato osservato in 17 pazienti (94%) e 12 di questi sono ancora in trattamento.

Tra sei pazienti con altri tumori solidi, una risposta parziale è stata confermata in un soggetto con tumore dell'endometrio e in un paziente con tumore del pancreas. Risposte parziali non confermate si sono verificate in una paziente con tumore ovarico e in uno con tumore del dotto biliare (colangiocarcinoma). Tutti e sei i pazienti sono ancora in trattamento.

"Penso che l'attività clinica di adagrasib sia molto incoraggiante in questi pazienti", ha detto Johnson. "In alcuni pazienti la dimensione del tumore è diminuita e questo restringimento è stato duraturo, con alcuni pazienti valutabili, ancora in trattamento dopo 11 mesi".

La lunga emivita di adagrasib permette di inibire il KRAS continuamente tra una dose e l'altra. Questo aiuta a prevenire quello che è noto come feedback negativo, che si verifica quando il pathway di KRAS non è completamente inibito e diventa iperattivo, causando la crescita tumorale.

"Crediamo che prevenire questo fenomeno possa portare a risposte più durature e a una maggiore riduzione del tumore", ha detto Johnson.

"Adagrasib è generalmente ben tollerato e gli effetti collaterali negativi sono gestibili. Mentre il 32% degli eventi avversi correlati al trattamento sono stati significativi, solo il 7% di questi ha portato all'interruzione del trattamento", ha detto.

Lo studio KRYSTAL-1 è attulamente in corso e i ricercatori stanno cercando di combinare adagrasib con altre terapie mirate, come cetuximab per il cancro al colon e afatinib o pembrolizumab per il cancro ai polmoni.

William R. Sellers, professore di medicina presso il Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, co-presidente del simposio EORTC-NCI-AACR ha commentato: "Trovare farmaci che inibiscano con successo e selettivamente l'azione delle versioni mutanti del gene KRAS è stato un obiettivo importante nella scoperta di farmaci contro il cancro per anni. Le mutazioni di KRAS sono comuni in una serie di tumori importanti che sono spesso difficili da trattare. Anche se preliminari, i risultati dello studio KRYSTAL-1 finora sembrano molto promettenti. Sarà anche interessante vedere come adagrasib si comporta in combinazione con altre terapie esistenti".

Abstract no: 3 LBA, "KRYSTAL-1: Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Advanced/Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring KRAS G12C Mutation", by Pasi Jänne.

Abstract no: 4 LBA, "KRYSTAL-1: Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) and Other Solid Tumors Harboring a KRAS G12C Mutation", by Melissa Johnson.