Il nuovo farmaco mirato PLX3397, un inibitore tirosin-chinasico (TKI) di nuova generazione sviluppato dall’americana Plexxikon, ha portato a una riduzione della massa tumorale alla stabilizzazione della malattia in un piccolo studio su pazienti affetti da sinovite villonodulare pigmentosa (PVNS), chiamata anche tumore a cellule giganti delle guaine tendinee, una malattia rara da caratterizzata dalla proliferazione benigna della membrana sinoviale. Il tumore è considerato benigno nel senso che non dà metastasi, ma può risultare comunque molto invalidante.

I risultati del lavoro saranno presentati al prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology, (ASCO), che aprirà i battenti a Chicago il prossimo 30 maggio.

PLX3397 è un nuovo TKI attivo per via orale che agisce su diversi bersagli molecolari, tra cui il recettore del fattore stimolante la formazione di colonie di tipo 1 (CSF1), che è sovraespresso nei pazienti con PVNS, così come le chinasi Kit ed Flt3. Il farmaco blocca i pathway molecolari coinvolti nelle anomalie caratteristiche della malattia, potenzialmente rallentando la distruzione delle articolazioni e riducendo l'infiammazione associata alla patologia.

"Le implicazioni fisiologiche della malattia comprendono una cicatrizzazione del collagene, una distruzione dell’osso e sanguinamenti ricorrenti a livello delle articolazioni" ha spiegato il primo autore dello studio, William D. Tap, oncologo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, in una conferenza stampa. “Questo processo ha implicazioni cliniche devastanti per i pazienti, che spesso comprendono gonfiore, dolore, riduzione della mobilità e rigidità articolare. Dal punto di vista clinico ciò si traduce sovente in una compromissione funzionale, un uso significativo di farmaci e una disabilità. Attualmente, non esiste alcun trattamento approvato e lo standard di cura è l’intervento chirurgico, nel quale spesso i pazienti vengono sottoposti all’impianto di protesi articolari e ad amputazioni” ha aggiunto l’oncologo.

Lo studio, di fase I e a singolo braccio, ha coinvolto 23 pazienti nei quali la malattia era progredita nonostante tutte le terapie tentate. I pazienti presentavano formazioni tumorali a livello delle ginocchia, delle caviglie, dei piedi o dei gomiti. La maggior parte era stata sottoposta in precedenza a un intervento chirurgico, alla radioterapia e/o a un trattamento con farmaci mirati, come imatinib o nilotinib.

I parteciapnti sono stati trattati con 1000 mg/die di PLX3397 (di cui 600 mg la mattina e 400 la sera) in cicli di 28 giorni fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. I pazienti valutabili sono stati esposti al farmaco in media per 244 giorni (range 15-585).

Al momento in cui è stata fatta l’analisi, i soggetti valutabili erano 14 e 11 di essi (il 79%) hanno risposto al trattamento dimostrando una riduzione media del 61% del volume del tumore, così come un miglioramento rapido e duraturo dei sintomi, con un miglioramento complessivo della funzionalità articolare e una riduzione del dolore e della rigidità articolare. Nei rimanenti tre, invece, si è avuta una stabilizzazione della malattia.

"Questi risultati sono un chiaro esempio di come i pazienti possono ottenere un beneficio clinico significativo quando siamo in grado di abbinare la terapia giusta con il target giusto" ha affermato Tap.

Gli effetti collaterali più comuni correlati al trattamento (quelli con un’incidenza superiore al 20%) sono stati cambiamenti di colore dei capelli, affaticamento, nausea, gonfiore intorno agli occhi, alterazione del gusto, diarrea, vomito e diminuzione dell'appetito.

Gli effetti collaterali correlati al trattamento di grado uguale o superiore al 3 sono stati anemia (in un paziente), iponatriemia (in due pazienti) aumento delle transaminasi epatiche (in due pazienti), affaticamento (in un paziente), diarrea (in un paziente) e neutropenia (in un paziente).

"Questo studio offre un esempio degli enormi progressi che si possono fare quando profondiamo i nostri sforzi nel capire il come e il perché di una neoplasia" ha affermato Cliff Hudis, anch’egli del MSKCC e presidente in carica dell’ASCO. Tuttavia, ha aggiunto l’oncologo, ora bisognerà vedere quanto durano i benefici e come inserire questo farmaco nella gestione complessiva di questi pazienti”.

Tap ha poi riferito che è già stato pianificato uno studio di fase III per valutare ulteriormente PLX3397 in pazienti con PVNS.

W.D. Tap, et al. A pilot study of PLX3397, a selective colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) kinase inhibitor, in pigmented villonodular synovitis (PVNS). J Clin Oncol. 2014;(suppl; abstr 10503).
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Alessandra Terzaghi