Nuovo PARP-inibitore promettente nel ca al seno e ovarico con mutazioni di BRCA

Oncologia-Ematologia
Il trattamento con BMN 673, un inibitore potente e specifico dell’enzima poly-ADP ribosio polimerasi (PARP), ha portato a percentuali elevate di risposta e di beneficio clinico in un gruppo di pazienti con un cancro al seno o alle ovaie con i geni BRCA mutati in uno studio di fase II presentato allo European Cancer Congress, terminato di recente ad Amsterdam.


La percentuale di risposta secondo i criteri RECIST ha superato il 40% per entrambi i tipi di tumore e il 70% delle pazienti con carcinoma ovarico ha mostrato una risposta in base al dosaggio dei marker tumorali.


Inoltre, più del 70% delle donne con un tumore al seno ha mostrato una risposta obiettiva o una stabilizzazione prolungata della malattia. Le percentuali di risposta e di beneficio clinico sono risultate ancora più elevate nelle pazienti trattate con la dose scelta per la fase III.


Nelle pazienti con un carcinoma ovarico, la sensibilità al platino è sembrata essere un fattore predittivo di risposta al nuovo agente.


"La durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione sembrano essere promettenti” ha detto Ramesh K. Ramanathan, del Virginia Piper Cancer Center di Sottsdale (Arizona), primo autore dello studio.


Ramanathan ha anche riferito che BMN 673 è stato generalmente ben tollerato e che le tossicità correlate al farmaco più comuni sono state mielosoppressione, affaticamento, nausea e alopecia, verificatesi in meno del 30% dei pazienti.


Pietro Dubsky, dell'Università di Vienna, invitato a discutere lo studio, ha detto, senza mezzi termini, che si tratta di una sperimentazione di fase I di grande successo.


Gli inibitori della PARP hanno avuto alterne fortune nella ricerca clinica oncologica. Iniparib (BMS-201), il capostipite della classe, ha dimostrato un’attività promettente nei test iniziali condotti su pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo, ma non ha centrato l'endpoint primario in uno studio clinico di fase III e ciò ha indotto BMS a sospendere lo sviluppo del farmaco .


Olaparib ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in uno studio randomizzato sul carcinoma ovarico ricorrente. Nonostante ciò, l’azienda produttrice (AstraZeneca) ha messo in stand-by lo sviluppo del farmaco mentre eseguiva una revisione dei dati, per valutare se i risultati clinici giustificassero il proseguimento della sperimentazione (che di recente è stata ripresa).


BMN 673 ha alcune caratteristiche in comune con altri PARP-inibitori, tra cui la selettività, ma ha dimostrato una maggiore efficacia antitumorale e una farmacocinetica più favorevole.


Al congresso europeo, Ramanathan ha presentato i risultati di uno studio di fase I su pazienti con tumori alla mammella, all'ovaio, al polmone a piccole cellule e della famiglia del sarcoma di Ewing . Tuttavia, i dati presentati si sono limitati a 28 pazienti con un tumore ovarico e 18 con un cancro al seno, tutte con mutazioni dei geni BRCA1 e 2 della linea germinale, e tutte pesantemente pretrattate.


L’autore ha spiegato che nei tumori con perdita di funzione delle proteine BRCA, che sono dipendenti dalla riparazione de DNA mediata dalla PARP, l’inibizione di quest’enzima induce letalità sintetica.


Lo studio ha coinvolto 45 donne e un uomo con un tumore al seno, 22 donne con un carcinoma ovarico sensibile al platino, quattro con un carcinoma ovarico resistente al platino e due con tumori refrattari al platino. Tutte le pazienti con un tumore ovarico tranne tre non stavano assumendo terapie a base di platino da almeno 6 mesi.


Nel gruppo con un carcinoma ovarico, 20 pazienti avevano mutazioni del gene BRCA1 e otto del gene BRCA2, mentre nel gruppo con un cancro al seno sette le avevano del BRCA1 e 11 del BRCA2.


Nel primo gruppo, 11 pazienti (di cui sette con mutazioni di BRCA1 e quattro di BRCA2) hanno mostrato una risposta parziale al farmaco. Valutando la risposta in funzione dei livelli di CA-125, le pazienti responder sono state 13 nel sottogruppo con mutazioni di BRCA1 e sei in quello con mutazioni di BRCA2, con una percentuale di risposta complessiva del 70%. Inoltre, quattro pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia per 24 settimane o più e 9 una normalizzazione dei livelli di CA-125.


La durata mediana della risposta è stata di 26,9 settimane e la PFS mediana di 32,3 settimane.


Nel gruppo con un cancro al seno, si sono osservate sette risposte parziali (di cui due nel gruppo con mutazioni di BRCA1 e cinque con mutazioni di BRCA2,) mentre altre cinque pazienti hanno avuto una stabilizzazione della malattia per almeno 24 settimane. 


In questo caso, la durata mediana della risposta è stata 27,9 settimane e la PFS mediana è risultata di 33,1 settimane .


Nella coorte complessiva di 80 pazienti, gli eventi avversi sono stati affaticamento (nel 28,8% dei casi), anemia (27,5%), alopecia (26,3%), nausea (26,3%), trombocitopenia (25%) e neutropenia (15%).


Gli eventi avversi di grado 3 più comuni sono stati la trombocitopenia (17,5%) e l’anemia (15%), mentre quelli di grado 4 si sono limitati a un unico caso di trombocitopenia.


Nel frattempo, Biomarin, che sta sviluppando il farmaco, ha annunciato il lancio di uno studio di fase III che avrà il supporto della National Breast Cancer Coalition e nel quale si testerà BMN 673 su 429 pazienti con un carcinoma mammario metastatico con mutazioni deleterie del gene BRCA. 


Ramanathan R "PARP inhibition with BMN 673 in ovarian and breast cancer patients with deleterious mutations of BRCA1 and BRCA2" ECC 2013; Abstract LBA29
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