Durante i lavori del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), terminato da poco a Vienna, sono stati presentati i dati di due studi che mostrano come due nuovi agenti, ODM-201 e tasquinimod, abbiano una buona attività contro il tumore alla prostata ormono-resistente.


ODM-201, è un antagonista del recettore degli androgeni di nuova generazione testato per la prima volta sull’uomo nello studio presentato all’ESMO, un trial di escalation della dose di fase I/II, chiamato ARADES, su pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione chimica metastatico e progressivo (mCRPC).


Dopo 12 settimane di trattamento, l’antagonista ha portato a una riduzione significativa (superiore al 50%) dell’antigene prostatico specifico (PSA) nell’87% dei pazienti (13 su 15), inclusi tutti e sei i pazienti già trattati in precedenza con docetaxel. Inoltre, tutti i partecipanti hanno mostrato una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia dopo 12 settimane.


Il farmaco, che si assume per via orale due volte al giorno, assieme al cibo, è stato ben tollerato


Sulla base di questi risultati, nel mese di giugno è iniziata la parte di fase II dello studio, che dovrebbe coinvolgere più di 100 pazienti con mCRPC.


"Un attività antitumorale preliminare in quasi il 90% dei pazienti con oltre il 50% di riduzione del PSA è un dato chiaramente impressionante e molto promettente" ha detto il primo autore del trial Christophe Massard, dell'Institut Gustave-Roussy di Villejuif, in Francia, presentando i dati.


Gli studi preclinici su modelli animali mostrano che ODM-201, a differenza di altri antiandrogeni, non attraversa la barriera ematoencefalica e non induce un aumento del testosterone in modelli animali di cancro alla prostata. Inoltre, a differenza dei tradizionali antagonisti degli androgeni quali bicalutamide, il nuovo agente non si comporta come agonista parziale in caso di sovraespressione degli recettore degli androgeni e, al contrario degli antiandrogeni convenzionali, inibisce il recettore bloccandone la traslocazione nucleare.


Massard ha osservato che l’antiandrogeno potrebbe rivelarsi promettente contro il cancro alla prostata sia metastatico sia non metastatico ed è già partito un ampio studio di fase I/II, che dovrebbe coinvolgere 130 pazienti negli Stati Uniti e in Europa, per confermare questi risultati preliminari.


"Il cancro alla prostata è chiaramente una malattia eterogenea" ha detto Massard. "La sfida del futuro sarà quello di comprendere il meccanismo molecolare di sensibilità o resistenza alle terapie che hanno come bersaglio il recettore degli androgeni o ad altri farmaci”.


Il secondo studio ha valutato l’effetto di tasquinimod sull’angiogenesi e sui biomarker immunitari in un gruppo di uomini con mCRPC asintomatici e naïve alla chemioterapia trattati con tasquinimod in un trial randomizzato di fase II, che ha fornito dati incoraggianti sulla sopravvivenza


Presentando l’analisi, Michael Carducci, del Johns Hopkins Medical Institute di Baltimora, ha detto che l’agente si è dimostrato attivo in questa popolazione di pazienti e che "i dati sui biomarker sono coerenti con l’ipotesi di partenza, ma restano preliminari e sperimentali”.


Tasquinimod è un derivato orale della chinolina-3-carbossiammide che dimostrato attività antiangiogenetica, immunomodulatoria e antimetastatica. Il target del farmaco è la proteina S100A9, un immunomodulatore espresso dalle cellule soppressorie di derivazione mieloide. L'esatto meccanismo di azione, tuttavia, non è noto. La sua azione potrebbe essere mediata dall’induzione della trombospondina 1 (TSP-1), un inibitore endogeno dell’angiogenesi.


Carducci e gli altri ricercatori hanno analizzato biomarker come il PSA, la lattato deidrogenasi (LDH), la fosfatasi alcalina ossea (BAP), il VEGF-A, il VEGF-C e altri ancora nel siero o nel plasma dei pazienti prima e durante la terapia.


I risultati dell’analisi, secondo gli autori dello studio, rafforzano l’ipotesi di un effetto di tasquinimod sull'angiogenesi e sull’immunomodulazione. Le variazioni dei livelli di tre marker (TGF beta, TSP-1 e VEGF-C) sono suggestive dei potenziali benefici del trattamento. L’analisi mostra anche che i livelli di PSA non sono correlati alle fluttuazioni degli altri biomarker.
I dati di sopravvivenza globale (OS) dello studio di fase II, che ha coinvolto 206 pazienti, sono stati presentati lo scorso giugno in occasione del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e hanno mostrato un’OS mediana di 33,4 mesi nel braccio sperimentale contro 30,4 mesi nel braccio placebo (P = 0,49).


Tuttavia, si è osservata una forte tendenza verso un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con metastasi ossee, nei quali l’OS mediana è stata di 34,2 mesi nel braccio tasquinimod e 27,1 mesi nel braccio placebo (P = 0,19).


Significative, invece, le differenze tra farmaco e placebo sulla progressione della malattia. La percentuale di PFS a 6 mesi libera è stata del 69% nel gruppo in trattamento attivo contro 37% nei controlli (P < 0,0001), mentre la PFS mediana è stata rispettivamente di 7,6 mesi contro 3,3 (P = 0,0042).


Attualmente è già in corso uno studio controllato di fase III su uomini con mCRPC asintomatici o leggermente sintomatici. L’obiettivo finale è di arrivare ad arruolare 1.200 pazienti, da trattare in rapporto 2:1 con tasquinimod o placebo. Al momento ne sono già stati arruolati circa 1.000.


Carducci ha detto che se i risultati dovessero essere positivi e il farmaco continuasse a mostrare il profilo di sicurezza già evidenziato nella fase II e nella fase III attualmente in corso, gli uomini che vogliono evitare la chemioterapia potrebbero passare a questo agente, molto probabilmente dopo l'uso di altri farmaci approvati come sipuleucel-T, abiraterone,o enzalutamide.


Secondo l’autore, i dati preliminari sui biomarker potranno far formulare nuove ipotesi da valutare nello studio di fase III già avviato, per capire quali pazienti abbiano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con tasquinimod.


C. Massard, et al. ARADES trial: A first-in-man, open-label, phase I/II safety, pharmacokinetic, and proof-of-concept study of ODM-201 in patients (pts) with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ESMO 2012; abstract LBA25_PR


M. Carducci, et al. Tasquinimod mechanism of action biomarkers: correlation with PFS and survival in men with metastatic castrate resistant prostate cancer treated in a randomized phase 2 trial. ESMO 2012; abstract 919P.


Alessandra Terzaghi