Olanzapina dà un valore aggiunto nella prevenzione di nausea e vomito da chemioterapia

Aggiungere l'antipsicotico olanzapina al regime antiemetico standard a tre farmaci può migliorare in modo significativo i risultati nella prevenzione della nausea nei pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, non trattati in precedenza, Lo dimostra uno studio di fase 3 randomizzato e in doppio cieco, pubblicato da poco sul New England Journal of Medicine.

Aggiungere l’antipsicotico olanzapina al regime antiemetico standard a tre farmaci può migliorare in modo significativo i risultati nella prevenzione della nausea nei pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, non trattati in precedenza, Lo dimostra uno studio di fase 3 randomizzato e in doppio cieco, pubblicato da poco sul New England Journal of Medicine.

Il farmaco ha migliorato anche la percentuale di risposta completa, definita come l’assenza di episodi di emesi e il non utilizzo di farmaci di salvataggio.

Olanzapina da inserire nelle linee guida
Secondo il primo autore dello studio, Rudolph M. Navari, direttore del World Health Organization Cancer Care Program for Central and South America, l’aggiunta di olanzapina ha fatto davvero la differenza e questo studio potrebbe essere “practice-changing”, cioè portare a un cambiamento della pratica clinica.

Inoltre, ha detto il professore in un’intervista, “mi aspetto che tutte le linee guida sulla gestione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia (per esempio quelle di ASCO, NCCN e MASCC/ESMO) ora incorporino l’olanzapina nelle loro raccomandazioni”.

"I trial precedenti avevano utilizzato la risposta completa come endpoint e avevano dimostrato che i farmaci attualmente in uso controllano ragionevolmente bene l'emesi, ma non la nausea. Perciò, nel nostro studio, abbiamo scelto come endpoint primario l’assenza di nausea, per capire se olanzapina potesse funzionare come farmaco antinausea" ha aggiunto Navari, spiegando il razionale del lavoro.

Un precedente studio di fase 3 aveva già dimostrato che olanzapina, in combinazione con farmaci antiemetici standard (singole somministrazioni di desametasone e palonosetron) era in grado di controllare in modo efficace sia nel breve termine sia nel lungo termine la nausea e il vomito in pazienti sottoposti a una chemioterapia moderatamente o altamente emetogena.

Tuttavia, una recente revisione di questi dati aveva suscitato alcune perplessità relative alla metodologia dello studio, che era di tipo monocentrico.

Il disegno dello studio
Per superarle, Navari e i colleghi hanno arruolato 380 pazienti (affetti da una neoplasia non sottoposti in precedenza alla chemio e li hanno sottoposti tutti alla profilassi antiemetica standard a  tre farmaci contenente un antagonista dei recettori NK1 (aprepitant o fosaprepitant), un antagonista dei recettori 5-HT3 (come ondansetron) e desametasone; in più 192 sono stati trattati anche con olanzapina 10 mg e 188 con un placebo nei giorni da 1 a 4.

L’età media del campione era di 57 anni, il 90,3% era bianco e il 72,4% di sesso femminile. Il tumore più rappresentato era quello al seno (nel 63,7% dei casi), seguito da quello al polmone (12,9%).

Tutti i partecipanti sono stati poi trattati con dosi simili di cisplatino (≥70 mg/m2) o ciclofosfamide-doxorubicina e hanno compilato ogni giorno dei questionari sulla presenza del vomito e sull’utilizzo di farmaci di salvataggio nei primi 5 giorni della chemioterapia. Inoltre, hanno dato ogni giorno un punteggio alla nausea che avvertivano secondo una scala da 1 a 10, dove 0 rappresentava la totale assenza di nausea e 10 la peggiore nausea possibile. La prevenzione della nausea è stata valutata in tre diverse fasce temporali dopo la chemio: complessiva (0-120 ore), precoce (0-24 ore) e tardiva (25-120 ore).

Più pazienti senza nausea con olanzapina
Nel gruppo olanzapina una percentuale maggiore di pazienti rispetto al gruppo di controllo ha ottenuto un punteggio della nausea pari a 0 nell’arco di tutte le 120 ore (37% contro 22%) nelle prime 24 ore dopo la chemio (74% contro 45%) e nell’arco di tempo compreso fra le 25 e le 120 ore dopo la chemio (42% contro 25%; P = 0,002 per tutti i confronti).

Inoltre, l’aggiunta di olanzapina ha anche aumentato in modo significativo la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa in tutti e tre i periodi di valutazione (complessivamente, 85,7% contro 64,4%; P < 0,001; nelle prime 24 ore, 63,6% contro 40,6%, P = 0,007; successivamente, 66,9% contro 52,4%; P < 0,001).

Due pazienti in ciascun gruppo hanno manifestato eventi avversi di grado 3 (fatica e iperglicemia nel gruppo olanzapina, dolore addominale e diarrea nel gruppo di controllo). Inoltre, tre pazienti del gruppo olanzapina hanno manifestato eventi avversi di grado 4 contro nessuno nel braccio di controllo, mentre nessun paziente ha manifestato eventi avversi di grado 5.

Più pazienti nel gruppo olanzapina hanno mostrato un aumento significativo della sedazione il giorno 2 rispetto al basale; quest’effetto collaterale è sembrato poi risolversi nei giorni da 3 a 5, anche se i pazienti hanno continuato ad assumere olanzapina. "Circa il 20% dei pazienti ha manifestato sedazione il giorno 2 del trattamento con olanzapina, ma nessuno ha smesso di prenderla per questo motivo” ha specificato Nivari.

Nella discussione, l’autore e i colleghi riconoscono che aver valutato solo una somministrazione di olanzapina, e non la somministrazione del farmaco su più cicli di chemioterapia, potrebbe rappresentare un limite del loro studio. Tuttavia, ha detto Navari, "olanzapina ha un tempo di dimezzamento fisso di 4 giorni e i cicli di chemioterapia in genere vengono somministrati a diverse settimane di distanza l’uno dall’altro. Non vedo alcuna ragione per cui olanzapina non dovrebbe essere efficace per più cicli di chemioterapia".

Già utilizzata off label
L’autore ha anche segnalato che in molti centri si sta già utilizzando olanzapina per la prevenzione della nausea e del vomito da chemioterapia off-label "senza problemi". La dose raccomandata è di 10 mg/die per 4 giorni a partire dal giorno di inizio della chemioterapia. “Il farmaco è molto efficace e molto a buon mercato” ha inoltre sottolineato.

Buoni candidati per l'aggiunta di olanzapina al regime antiemetico standard durante la chemioterapia sono le giovani donne con un cancro al seno, sia in fase adiuvante dopo la diagnosi iniziale sia nel setting metastatica. "Sappiamo che le giovani donne che sono in premenopausa, che non hanno alcuna storia di alcolismo, ma forse avuto nausee durante la gravidanza o che hanno cinetosi sono ad alto rischio di nausea post-chemioterapia e ne trarrebbero beneficio" ha proseguito Navari. Invece, i bevitori - non si sa perché- sembrano avere una soglia molto più alta dell’emesi e della nausea.

Secondo lo specialista, anche i pazienti sottoposti alla chemioterapia per diversi giorni o alla chemioterapia prima del trapianto di midollo osseo potrebbero beneficiare dell'aggiunta di olanzapina.

"Abbiamo bisogno di più ricerca e sviluppo sugli agenti mirati alla prevenzione e al trattamento della nausea indotta dalla chemioterapia" ha aggiunto Navari, sottolineando che nei prossimi studi si dovrà utilizzare la prevenzione di nausea come endpoint primario.

Inoltre, ha segnalato l’autore, sono già in programma ulteriori studi per vedere se olanzapina possa sostituire i farmaci antiemetici che non prevengono la nausea.

Alessandra Terzaghi

R.M. Navari, et al. Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. New Engl J Med. 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1515725.
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