Il PARP-inibitore olaparib potrebbe avere un ruolo nel trattamento del carcinoma ovarico. Dopo la delusione dei risultati negativi presentati al congresso ESMO nell’ottobre scorso, a riaccendere le speranze è ora uno studio, nuovamente di fase II, che sarà presentato il 4 giugno a Chicago, al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, i cui risultati sono stanti anticipati in una conferenza stampa.

In questo studio, il trattamento sperimentale ha allungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma ovarico sieroso platino-sensibile andate in ricaduta. Le donne trattate con olaparib come terapia di mantenimento hanno mostrato una PFS di 4 mesi superiore rispetto a quelle trattate con placebo: 8,4 mesi contro 4,8 mesi nei controlli (hazard ratio [HR] 0.35; P < 0,00001).

Al momento dell’analisi, il 50% delle pazienti del gruppo olaparib e il 16% di quelle del gruppo placebo erano ancora in trattamento. Secondo quanto riferito da Jonathan A. Ledermann, professore di oncologia medica dello University College di London e primo autore dello lavoro, si tratta del primo trial randomizzato ad aver dimostrato i benefici di un PARP-inibitore come terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico sieroso platino-sensibile in recidiva, che è la forma più comune della malattia. 

Mark G. Kris, presidente dell’ASCO's Cancer Communications Committee, ha detto che lo studio è significativo perché colma un bisogno non soddisfatto per le donne con cancro all’ovaio ricadute in quanto ha prolungato il controllo della malattia e permesso alle pazienti di tornare a una vita normale.

Olaparib è un PARP-inibitore sperimentale sviluppato da AstraZeneca e attualmente in fase II di sviluppo per il trattamento di alcune forme di carcinoma ovarico e mammario.

Due studi di fase II presentati al congresso ASCO dello scorso anno avevano evidenziato che con olaparib si ottenevano percentuali di risposta significative nelle donne con tumori al seno o all’ovaio con mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2, perfino nelle donne già sottoposte precedentemente a tre chemioterapie e resistenti al platino. Nello studio presentato all’ESMO, invece, l’inibitore non aveva mostrato benefici significativi rispetto alla doxorubicina liposomiale pegilata nel trattamento del carcinoma ovarico avanzato BRCA-positivo.

Per lo studio che sarà presentato a Chicago, Ledermann e i suoi collaboratori hanno esaminato 265 donne con carcinoma ovarico sieroso gia trattate due o più volte con regimi contenenti platino e che avevano mantenuto una risposta parziale o completa all’ultima chemioterapia a base di platino. Di queste, 136 sono state trattate con olaparib e 129 con placebo.

L’endpoint primario dello studio era la PFS, valutata secondo i criteri RECIST, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tempo alla progressione secondo i criteri GCIG o RECIST, la sopravvivenza globale e la sicurezza.

Oltre ad aver centrato l’obiettivo primario, il trattamento con olaparib ha anche migliorato in modo significativo il tempo alla progressione che è risultato di 8.3 mesi contro 3,7 mesi nel gruppo placebo (HR 0.35; P < 0,00001). Non sono ancora disponibili, invece, i dati sulla sopravvivenza globale.

Il farmaco è risultato molto ben tollerato anche se nel gruppo olparib si è osservata una maggior incidenza di tre effetti avversi: la nausea (68% contro 35%), fatigue (49% contro 38%), vomito (32% contro 14%) e anemia (17% contro 5%).

La maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado 1 o 2 e quelli di grado 3 riportati con maggiore frequenza sono stati la fatigue (9 pazienti) e l’anemia (7 pazienti) nel gruppo olaparib e dolore addominale e fatigue (4 pazienti ciascuno) nel gruppo placebo. I soggetti che hanno sospeso il trattamento o che hanno richiesto una riduzione del dosaggio sono stati 31 (il 23%) nel gruppo olaparib e 9 (il 7%) tra i controlli.

Ledermann ha concluso dicendo che questo è il primo studio a dimostrare un beneficio statisticamente significativo della terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico sieroso in ricaduta, ma platino-sensibile, e che si dovranno condurre ulteriori studi per definire il ruolo di questo agente nel trattamento di routine del tumore ovarico.

PARP inibitori
PARP [Poli-(ADP-ribosio)-polimerasi] è un enzima nucleare presente in abbondanza ed è coinvolto in una serie di processi cellulari che coinvolgono principalmente di riparazione del DNA e la morte cellulare programmata (apoptosi). PARP interviene nel riparo dei danni indotti sul DNA da trattamento terapeutico di agenti chemioterapici (agenti alchilanti e inibitori della topoisomerasi I).

L’attivazione di PARP è la base per il fenomeno della resistenza ai tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP, invece, si attenua nei tumori la capacità a resistere agli agenti alchilanti e ripristina, invece, la sensibilità dei tumori alla chemioterapia. Inattivando PARP, nel nucleo si accumulano frammenti danneggiati di DNA, a singolo filamento (single strand) e a doppio filamento (double strand: DSB).

I “DSBs” del DNA danneggiato rimangono non-riparati, con conseguente arresto della crescita della crescita cellulare, della sua divisione, fino ad arrivare alla morte delle cellule tumorali. Una nuova classe di agenti terapeutici stanno emergendo come inibitore PARP. Questi agenti vendono somministrati in terapia di combinazione, associati ai soliti agenti chemioterapici.

Phase II randomized placebo-controlled study of olaparib (AZD2281) in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC). J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 5003). J.A. Ledermann,
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