Risultato deludente per olaparib, un nuovo antitumorale sperimentale sviluppato da AstraZeneca appartenente alla classe dei PARP-inibitori. In un piccolo studio randomizzato di fase II, presentato a Milano in occasione dell'ultimo congresso annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO), il farmaco non ha offerto benefici significativi in confronto alla doxorubicina liposomiale pegilata (Caelyx, Merck & Co.) nel trattamento del carcinoma ovarico con mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2.
Delle due dosi testate dai ricercatori, quella più alta ha mostrato una percentuale di risposta numericamente più elevata e una tendenza a una migliore sopravvivenza rispetto al chemioterapico, ma in nessuno dei casi la differenza è risultata statisticamente significativa.

L'esito negativo del trial, tuttavia, non significa mettere la parola fine alla sperimentazione clinica del farmaco nel tumore dell'ovaio, ha sottolineato Stanley Kaye, del Royal Marsden Hospital di Sutton, in Inghilterra, durante la presentazione dei dati. Anzi, "vale la pena di fare ulteriori studi su questo agente nelle donne con tumori ovarici BRCA-positivi, comprese quelle già trattate con la doxorubicina" ha detto il ricercatore, aggiungendo anche che "un ulteriore valutazione del ruolo di olaparib nel più comune carcinoma ovarico sieroso sporadico di alto grado è una priorità assoluta".

Elise C. Kohn, del National Cancer Institute di Bethesda, discussant dello studio, ha messo in dubbio il fatto che il trial sia da considerarsi realmente negativo. Osservando che le pazienti trattate con doxorubicina hanno avuto risultati migliori rispetto alle casistiche storiche, l'esperta ha suggerito la possibilità che il tumore con mutazioni dei geni BRCA risponda meglio al chemioterapico rispetto alla forma sporadica.

Il razionale per la valutazione di olaparib nel carcinoma ovarico correlato a mutazioni dei geni BRCA si fonda sulla scoperta che l'inibizione dell'enzima PARP porta a danneggiare i meccanismi di riparazione del DNA che coinvolgono i geni mutati BRCA1 e BRCA2 e, di conseguenza, a errori di riparazione, instabilità cromosomica e morte cellulare.

Nei primi trial di fase I e II, due diverse dosi del farmaco (200 e 400 mg bid) avevano mostrato una promettente attività antitumorale nei tumori legati a mutazioni dei geni BRCA. Lo scorso luglio, su Lancet, sono stati pubblicati due studi proof-of-concept di fase II che hanno evidenziato un beneficio significativo nelle donne con carcinoma ovarico o mammario avanzato portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2; in particolare, nel lavoro sull'ovaio, con la dose più elevata di olaparib si era ottenuta una risposta obiettiva in un terzo delle pazienti e una stabilizzazione della malattia nel 36%, corrispondenti a un beneficio clinico complessivo del 69%.
Questi studi hanno fornito la prova di concetto che colpire le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 può essere una strategia valida, ma non hanno dimostrato quale sia la dose ottimale, né confrontato il farmaco con la terapia standard.

Per affrontare questi aspetti, gli autori del lavoro presentato all'ESMO (un trial internazionale che ha coinvolto 5 Paesi) hanno arruolato pazienti con carcinoma ovarico BRCA-positivo andate in progressione o ricadute entro 12 mesi da una chemioterapia a base di platino e ne hanno randomizzate 97 a uno dei due dosaggi di olparib o a doxorubicina. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (valutata radiologicamente), mentre gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta complessiva, la sicurezza, la tollerabilità e la sopravvivenza globale.

Si sono ottenute risposte parziali in otto pazienti delle 32 trattate con 200 mg di olaparib, 10 delle 31 trattate con 400 mg e sei delle 33 trattate con doxorubicina. Inoltre, 13 del gruppo trattato con il dosaggio più basso, 11 nel gruppo trattato con il dosaggio più alto e 13 nel braccio doxorubicina hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia per almeno quattro mesi.

Otto pazienti del gruppo olaparib 200 mg, tre del gruppo 400 mg e 9 trattate con doxorubicina sono andate in progressione. Nei tre bracci la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata rispettivamente di 6,5 mesi, 8,8 mesi e 7,1 mesi.
Combinando i dati dei due bracci trattati con il PARP-inibitore si è calcolata una riduzione del 12% del rischio di progressione rispetto al trattamento con doxorubicina, una differenza non statisticamente significativa.
Inoltre, i dati preliminari sulla sopravvivenza globale non hanno evidenziato differenze significative tra i due farmaci.

Riguardo alla sicurezza e tollerabilità, le tossicità di grado 1e 2 sono risultate simili nei tra bracci, mentre quella di grado 3 è risultata circa doppia nelle pazienti trattate con doxorubicina.
Nel gruppo olaparib 200 mg si è avuta una minore necessita di ridurre il dosaggio (in due casi su 32) a causa degli eventi avversi rispetto agli altri due gruppi (in nove casi ciascuno), ma in ogni gruppo due-tre pazienti hanno abbandonato lo studio a causa degli effetti collaterali.

Kaye S, et al. Phase II study of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) versus liposomal doxorubicin in ovarian cancer patients with BRCA1 and/or BRCA2 mutations. ESMO 2010; Abstract LBA