Il nuovo farmaco oncologico olaparib ha mostrato di avere attività antitumorale nelle donne con carcinoma ovarico o mammario avanzato e portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2, nell'ambito di due studi proof-of-concept, di fase II, appena pubblicati su Lancet. Gli articoli concludono affermando che questi trial, insieme a dati precedenti, suggeriscono che la terapia di questi due tumori, e forse anche di altri, può essere mirata geneticamente, in base alle mutazioni comuni, piuttosto che all'organo di origine.

Circa il 10% delle donne con cancro alle ovaie e il 5% di quelle con cancro al seno sono portatrici di una mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2, che le pone ad alto rischio di sviluppare queste due neoplasie. BRCA1 e BRCA2 sono geni oncosoppressori, componenti chiave della via di riparazione delle rotture di entrambi i filamenti di DNA. Finora, la conoscenza di una mutazione di questi geni, non aveva influito sulla scelta del Un gruppo internazionale di ricercatori guidato da Andrew Tutt, del King's College di Londra, ha dunque voluto testare efficacia e sicurezza del farmaco per il trattamento del tumore al seno e di quello ovarico avanzati in pazienti con mutazioni dei due geni, in due diversi studi.

In ciascuno dei due, gli autori hanno arruolato due coorti in sequenza; la prima è stata trattata con olaparib alla massima dose tollerata, pari a 400 mg bid, mentre la seconda con 100 mg bid. L'end point primario di efficacia in entrambi i trial era la percentuale di risposta obiettiva (ORR).
In entrambi i casi, si è avuta una migliore risposta al trattamento con la dose superiore di farmaco. Nello studio sul tumore ovarico, le pazienti avevano già effettuato in media tre chemioterapie. L'ORR è stata del 33% nelle 33 pazienti della coorte assegnata a olaparib 400 mg e del 13% nelle 24 donne trattate con i 100 mg.
Nel trial sulle donne con tumore al seno, anch'esse già pretrattate con la chemioterapia, l'ORR è stata del 41% nelle 27 pazienti assegnate alla dose massima tollerata e del 22% nelle 27 trattate con la dose più bassa.

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato in tutti e due gli studi e la maggior parte degli eventi avverso sono stati di basso grado.
Nel lavoro sul carcinoma ovarico, gli autori scrivono che olaparib 400 mg, in monoterapia, ha dimostrato di avere una potente attività antitumorale nelle donne con carcinoma ovarico avanzato e portatrici di mutazioni di BRCA1 o BRCA2, già pesantemente pretrattate, mentre la dose inferiore sembra essere meno efficace, sebbene abbia dimostrato anch'essa un'attività clinica. Si fa però notare che l'assegnazione delle pazienti ai due diversi dosaggi non è stata randomizzata e che le donne della coorte 100 mg avevano fattori prognostici peggiori delle altre.

In base a questi dati, concludono i ricercatori, è sensato pensare di identificare le mutazioni di BRCA1 o BRCA2 come biomarker predittivi della risposta a olaparib; inoltre, ipotizzano i ricercatori, anche l'identificazione di altri difetti nel pathway di riparazione del DNA che coinvolge BRCA1 e BRCA2 potrebbe essere essere sfruttata a scopo predittivo in questo senso in un ampio gruppo, geneticamente ben definito, di neoplasie.

Nel report sul cancro al seno, si legge che olaparib 400 mg si è dimostrato attivo persino in donne portatrici delle mutazioni di BRCA1 o BRCA2 con tumore al seno avanzato resistente alle terapie convenzionali. Gli autori concludono dicendo che i loro risultati forniscono la prova di concetto della validità dell'inibizione della PARP nei tumori al seno con mutazioni dei geni BRCA e dimostrano un indice terapeutico favorevole per questa nuova strategia di trattamento geneticamente mirato.

W. Audeh, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; doi:10.1016/S0140-6736(10)60893-8
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A. Tutt, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; doi:10.1016/S0140-6736(10)60892-6
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