Un nuovo farmaco sperimentale, l’inibitore del bromodominio BET OTX015 ha dimostrato di avere un’attività clinica significativa e un’eccellente tollerabilità in pazienti con varie neoplasie ematologiche in uno studio multicentrico di fase Ib, di cui sono stati presentati i risultati ad interim al recente congresso dell’American Association for Cancer Research.

Il nuovo agente è sviluppato dalla biotech svizzera OncoEthix, specializzata nello sviluppo di farmaci oncologici, e inibisce in particolare i bromodomini BET 2, 3 e 4 (BRD2/3/4). Queste proteine sono considerate potenziali bersagli tumorali perché hanno un ruolo chiave nella regolazione degli geni che promuovono la crescita o la regolazione del ciclo cellulare.

Si tratta di un’area di ricerca molto interessante, in quanto l’inibizione di BRD2/3/4 determina una sottoregolazione dell’oncogene c-Myc, seguita da una sottoregolazione su scala più ampia dei geni Myc-dipendenti.

In modelli sperimentali di neoplasie ematologiche, tra cui la leucemia mieloide acuta, il linfoma di Burkitt e il mieloma multiplo, l’inibizione di BRD2/3/4 ha prodotto un potente effetto antiproliferativo associato a un arresto del ciclo cellulare e a senescenza cellulare.

In precedenza, la inibizione per via farmacologica di Myc, un fattore di trascrizione che ha un ruolo chiave di regolazione di diverse funzioni cellulari ed è coinvolto nello sviluppo di svariati tumori nell’uomo, non era ritenuta possibile.

OTX015 è il primo inibitore di BRD2/3/4 a entrare in sperimentazione clinica e ha già completato con successo la fase I.

Nello studio presentato al congresso dell’AACR, gli autori coordinati dall’oncologo Esteban Cvitkovic, fondatore e chief scientific officer of OncoEthix, hanno valutato dosaggi crescenti di OTX015 allo scopo di identificare la dose massima tollerata dell’inibitore, oltre che ottenere ulteriori dati di sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica, in pazienti colpiti da una leucemia acuta o altre neoplasie ematologiche.

I ricercatori hanno quindi arruolato in cinque centri europei 42 pazienti che non avevano risposto alle terapie precedenti, di cui 14 colpiti da leucemia mieloide acuta, due da leucemia linfoblastica acuta, sei da un linfoma diffuso a grandi cellule B, cinque da altri linfomi  e sei da mieloma multiplo. I partecipanti avevano un’età mediana di 70 anni (range: 32-83 ) e avevano già fatto una mediana di due terapie in precedenza (range 1-8).

OTX015 stato somministrato a diversi dosaggi: 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg una volta al giorno o 40 mg due volte al giorno. I pazienti con leucemie acute sono stati trattati per 14 giorni e poi hanno interrotto la terapia per 7 giorni, mentre quelli con altre neoplasie ematologiche sono stati trattati con OTX015 in cicli di 21 giorni consecutivi.

Al momento dell'analisi, I pazienti valutabili erano 38. Due con leucemia mieloide acuta hanno raggiunto una risposta completa, anche se uno ha avuto un recupero incompleto, negli altri due affetti da questa neoplasia, i ricercatori hanno notato una significativa diminuzione delle cellule leucemiche.

Un paziente con linfoma diffuso a grandi cellule B e uno con un linfoma linfoplasmacito hanno raggiunto una risposta parziale e uno con un linfoma follicolare ha raggiunto una risposta minore.

Tre pazienti hanno sviluppato una trombocitopenia di grado 3-4 reversibile e sono stati segnalati un caso di neutropenia, uno di diarrea e uno di aumento delle transaminasi, mentre non si sono manifestate tossicità cumulative .

"Nonostante la fragilità, le comorbilità, tutti i trattamenti già fatti e l'età del campione, il farmaco è stato molto ben tollerato, anche con un’esposizione prolungata. In pratica, la metà dei pazienti ha fatto almeno tre cicli e avere un profilo di eventi avversi del genere in una popolazione come questa è un fatto notevole" ha detto Cvitkovic.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno ora  in programma di valutare OTX015 in studi di escalation del dosaggio e di ampliare le coorti di pazienti per completare la fase I. Inoltre, intendono proseguire lo sviluppo del farmaco nella leucemia acuta e in altre neoplasie ematologiche, ma anche esplorarne le potenzialità in pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi, da solo e in combinazione con altri agenti.

Alessandra Terzaghi

P.E. Herait, et al. BET-bromodomain inhibitor OTX015 shows clinically meaningful activity at nontoxic doses: interim results of an ongoing phase I trial in hematologic malignancies. AACR 2014; abstract CT231.
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