In uno studio randomizzato di fase III presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, conclusosi recentemente a Chicago, la chemioterapia a base di paclitaxel ha dato risultati non inferiori a quelli ottenuti con due agenti più nuovi - nab-paclitaxel e ixabepilone – nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico, non trattate in precedenza.

In queste donne, una terapia di prima linea con paclitaxel somministrato una volta alla settimana più bevacizumab ha portato a sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) di 10,6 mesi contro 9,2 mesi con nab-paclitaxel e 7,6 mesi con ixabepilone, ciascuno abbinato a bevacizumab. Inoltre, dopo che un’analisi ad interim ha evidenziato che la PFS era significativamente peggiore nel braccio ixabepilone, questo braccio è stato eliminato dallo studio.
Il trattamento con paclitaxel una volta alla settimana ha portato a meno neuropatia periferica rispetto agli altri due agenti e una minore tossicità ematologica rispetto al trattamento con nab-paclitaxel.

Il trial, denominato CALGB 40502/NCCTG N063H e finanziato dal National Cancer Institute, ha preso le mosse dal fatto che la somministrazione settimanale di paclitaxel si è dimostrata superiore a quella ogni 3 settimane, che nab-paclitaxel ha dato risultati promettenti come trattamento contro il tumore al seno metastatico e che ixabepilone ha dimostrato un’attività antitumorale nel carcinoma mammario metastatico divenuto resistente agli inibitori dei microtubuli, tra cui, appunto, paclitaxel.

I farmaci sono stati combinati con bevacizumab a seguito di un trial che aveva mostrato un miglioramento della PFS nel carcinoma mammario metastatico aggiungendo il biologico alla chemioterapia convenzionale e lo studio presentato all’ASCO ha iniziato l’arruolamento dei pazienti prima che l’Fda ne revocasse l’indicazione per il carcinoma mammario metastatico, tanto che il 98% delle partecipanti incluse nell’analisi primaria avevano preso l’anticorpo.

Le pazienti erano donne con tumore al seno metastatico non trattate in precedenza con alcuna chemioterapia, assegnate in rapporto 1:1:1 al trattamento con paclitaxel 90 mg/m2 una volta alla settimanale, nab-paclitaxel 150 mg/m2 o ixabepilone 16 mg/m2, in aggiunta a bevacizumab. L'endpoint primario era la PFS, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la progressione della malattia o il decesso per qualunque motivo.

Il trial avrebbe dovuto coinvolgere 900 pazienti, ma è stato interrotto prima del previsto a quota 799. Infatti, una prima analisi fatta nel giugno 2011 ha mostrato che nel braccio ixabepilone le pazienti avevano una PFS significativamente peggiore rispetto a quelle del braccio di paclitaxel, e di conseguenza il braccio ixabepilone è stato eliminato dallo studio. Una seconda analisi, nel novembre 2011 ha poi mostrato che nab-paclitaxel non era superiore rispetto paclitaxel, portando alla sospensione definitiva dello studio.

L'analisi primaria ha evidenziato che le pazienti del braccio ixabepilone avevano un rischio di progressione del 53% più elevato rispetto al paclitaxel settimanale(P < 0,0001), mentre quelle del braccio nab-paclitaxel un rischio superiore del 19%, anche se in quest’ultimo caso la differenza non era statisticamente significativa.

L’analisi degli eventi avversi ha mostrato che la tossicità ematologica di grado 3 o superiore è stata del  21% nelle pazienti del braccio paclitaxel settimanale, 51% in quelle del braccio nab-paclitaxel (P <0,0001 vs paclitaxel) e 12% nel braccio ixabepilone (P = 0,004 vs paclitaxel).
La tossicità di grado 3 o superiore non ematologica ha avuto invece una frequenza del 60% nelle pazienti del gruppo nab-paclitaxel (P = 0,0002), del 56% in quelle del gruppo ixabepilone (P = 0,005) e del 44% nel  gruppo paclitaxel.

Durante la discussione, la prima autrice Hope Rugo, della Università della California di San Francisco ha detto che lo studio CALGB 40502/NCCTG N063H rappresenta il primo confronto diretto tra paclitaxel standard e nab-paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico naive al trattamento. In uno studio precedente, condotto su pazienti già trattate in precedenza, nab-paclitaxel aveva dimostrato un vantaggio in termini di PFS rispetto al paclitaxel.

L'aumento della tossicità associato nab-paclitaxel si è visto con una dose di 150 mg/m2 alla settimana, che è superiore alla quella approvata per questo farmaco, fa notare Celgene in un comunicato stampa, aggiungendo che quest’informazione sarà utile per il futuro sviluppo clinico di nab-paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico.

Tuttavia, sottolinea l’azienda nella nota, lo studio presentato all’ASCO non inficia l'insieme dei dati già ottenuti nel cancro al seno con nab-paclitaxel in monoterapia, che ha dimostrato un'efficacia significativamente superiore a quella della monoterapia con paclitaxel standard in termini di sopravvivenza globale e di profilo di sicurezza in uno studio randomizzato di fase III di confronto testa a testa tra le due formulazioni. La dichiarazione si riferisce a uno studio pubblicato nel 2005 sul Journal of Clinical Oncology.

Dal canto suo, Rugo ha specificato che questo studio differiva dal trial CALGB 40502/NCCTG N063H per molti aspetti. Innanzitutto, quello studio prevedeva la somministrazione di paclitaxel una volta ogni 3 settimane, che si è dimostrata meno efficace di quella settimanale. Inoltre, ha aggiunto l’autrice, la popolazione studiata comprendeva sia pazienti naive sia pazienti già trattate precedentemente per la malattia metastatica, alcune delle quali già trattate anche con paclitaxel, mentre lo studio da lei presentato all’ASCO ha coinvolto solo pazienti non trattate in precedenza.

H.S. Rugo, et al. CALGB 40502/NCCTG N063H: Randomized phase III trial of weekly paclitaxel, compared to weekly nanoparticle albumin bound nab-paclitaxel, or ixabepilone with or without bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer. ASCO 2012; Abstract CRA1002.
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