Le chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6 si sono dimostrate obiettivi terapeutici validi che agiscono a valle di HER2 in modelli di carcinoma mammario HER2-positivo in uno studio di autori americani appena presentato alla IMPAKT 2014 Breast Cancer Conference, terminato da poco a Bruxelles.

Nello studio, effettuato su una combinazione di colture cellulari, modelli murini ed espianti di tumori umani primari, i ricercatori hanno anche identificato alcuni marker tissutali utili per utilizzare in modo razionale l’inibitore selettivo di CDK4/6 palbociclib.

A dispetto dell’l'efficacia dei farmaci mirati anti-HER2, recidiva e progressione restano una sfida ancora da vincere nel trattamento del carcinoma mammario avanzato HER2-positivo. I meccanismi di bypass degli agenti anti-HER2 sono complessi e comprendono una proliferazione cellulare aberrante in presenza di tali agenti e la trasmissione di segnali aberranti a livello di CDK4/6.

CDK4 e CDK6 controllano un pathway di segnalazione chiave a valle di HER2 e l'inibizione di queste chinasi rappresenta un tentativo terapeutico di aumentare l'efficacia delle terapie standard.

Al fine di valutare l'effetto terapeutico dell’inibitore di CDK4/6 palbociclib in monoterapia e per identificarne i marker di risposta, gli autori del lavoro presentato all’IMPAKT 2014, guidati da Erik Knudsen, della University of Texas Southwestern di Dallas, hanno utilizzato una combinazione di colture cellulari, modelli murini ed espianti di tumori umani primari; inoltre, hanno eseguito uno studio parallelo per valutare i meccanismi d’azione del farmaco in combinazione con gli agenti anti-HER2 lapatinib e T-DM1.

L’inibizione di CDK4/6 ha provocato un profondo arresto citostatico, l’induzione di senescenza e l'inibizione della proprietà invasive in colture cellulari HER2-positive e una soppressione significativa dell’antigene Ki67 nel modello murino (P < 0,05 ) e negli xenotrapianti HER2-positivi (P < 0,01).

Inoltre, in una serie di più di 20 espianti di tumore al seno primario, il trattamento con palbociclib ha comportato una soppressione di oltre cinque volte di Ki67 (P < 0,01). Questi effetti di palbociclib sono risultati dipendenti dall’integrità del pathway di RB, mentre la perdita di RB e alti livelli di p16 sono risultati associati a una resistenza all’inibizione di CDK 4/6.

Nei modelli di resistenza acquisita ai farmaci anti-HER2, la ciclina D1 è risultata attivata in modo improprio e il trattamento con palbociclib è risultato efficace nel bloccare la proliferazione colpendo questo pathway di resistenza.

Studi paralleli sui trattamenti combinati effettuati su linee cellulari tumorali ed espianti primari hanno poi mostrato che palbociclib ha un meccanismo d'azione complementare a quello di T-DM1 e sopprime in modo efficace la proliferazione di popolazioni cellulari tumorali HER2-positive residue che sopravvivono al trattamento con T-DM1.

Knudsen e i suoi colleghi concludono, quindi, che l’inibizione di CDK4/6 è attiva contro colture cellulari, xenotrapianti ed espianti tumorali HER2-positivi. Inoltre, nei campioni clinici sono stati identificati come marker di resistenza p16 e RB e si è visto che palbociclib può cooperare con diverse altre piccole molecole nei modelli di tumori HER2-positivi e in particolare con T-DM1 per prevenire la crescita di cloni residui.

Nicholas Turner (del Royal Marsden Hospital di Londra), che ha discusso i risultati dello studio, ha ricordato che in un trial di fase II sul trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato HER2-negativo, ma positivo al recettore degli estrogeni, presentato di recente al congresso dell’AACR, una combinazione di palbociclib e letrozolo ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto al solo letrozolo.

Inoltre, ha segnalato l’esperto, sono già in corso lo studio di fase III PALOMA -2 su palbociclib in combinazione con letrozolo nella stessa popolazione di pazienti, lo studio PALOMA -3 in cui viene testata la coppia palbociclib più fulvestrant  nel tumore al seno metastatico e lo studio PENELOPE-B sulla combinazione di palbociclib con una terapia endocrina standard in alcuni tipi di tumore al seno in fase iniziale.

E. Knudsen, et al. Targeting CDK4/6 in Her2 positive breast cancer: Therapeutic effect, markers, and combination strategies. Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_1): i21-i22. 10.1093/annonc/mdu069. Abstract 59O-
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