Nei pazienti colpiti sarcoma dei tessuti molli metastatico già trattati senza successo con la chemioterapia standard, un trattamento di seconda linea con pazopanib ha migliorato di 3 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS). È questo l’esito dello studio PALETTE, un trial multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, fresco di pubblicazione su The Lancet.

La mediana della PFS (endpoint primario dello studio) è risultata, infatti, di 4,6 mesi nei pazienti trattati con pazopanib contro 1,6 mesi in quelli trattati con placebo (HR 0,31; IC al 95% 0,24-0,40, P <0,0001),

Tuttavia, la differenza tra farmaco e placebo ai fini della sopravvivenza globale è stata notevolmente inferiore e non ha raggiunto la significatività statistica: la sopravvivenza mediana è stata, infatti, di 12,5 mesi nel gruppo pazopanib contro 10,7 mesi nel gruppo placebo (HR 0,86; IC al 95% 0,67-1,11; P = 0,25).

Si deve soprattutto ai risultati di questo studio la recente approvazione da parte dell’Fda di pazopanib come trattamento di seconda linea per il sarcoma dei tessuti molli avanzato. Il farmaco, un inibitore dell’angiogenesi e di alcune tirosin chinasi, ha già ricevuto il via libera da Ema ed Fda per il trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato e per questa indicazione è già disponibile anche nel nostro Paese. In Europa, invece, non è ancora stato approvato per i sarcomi.

Prima dell'approvazione di pazopanib per il sarcoma, il trattamento della malattia era cambiato ben poco negli ultimi decenni. La terapia di prima linea consiste solitamente in una chemio a base di doxorubicina o un’altra antraciclina, da sole o associate con ifosfamide. Finora, tuttavia, i pazienti che andavano in progressione dopo la chemioterapia di prima linea avevano ben poche opzioni a disposizione, nessuna approvata dall’Fda o con forti evidenze di beneficio.

Lo studio PALETTE, al quale hanno preso parte 72 centri (tra cui anche due italiani: l’Istituto dei Tumori di Milano e l’Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro di Candiolo), ha coinvolto 369 pazienti trattati in rapporto 2:1 con placebo oppure pazopanib alla dose di 800 mg/die, senza un successivo crossover.

I pazienti avevano un OMS performance status pari a 0 e 1 e poco più della metà era rappresentato da donne. Poco meno di un terzo aveva un interessamento epatico e circa il 70% aveva una malattia ad alto grado.

Come previsto dal protocollo dello studio, il trattamento è stato interrotto nei pazienti che hanno mostrato una progressione della malattia durante il trial. I partecipanti che hanno sospeso per questo motivo sono stati 118 sui 123 del gruppo placebo contro 167 dei 239 del gruppo pazopanib.

Tuttavia, i pazienti che hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi o per altri motivi sono stati solo quattro nel gruppo placebo contro 54 nel gruppo pazopanib (37 a causa di eventi avversi, inclusi quelli ritenuti correlati al trattamento, 12 per rifiuti non collegati agli eventi avversi e cinque per altri motivi).

Dopo 23 mesi di follow up, i pazienti non ancora in progressione erano uno solo nel gruppo di controllo e 18 nel gruppo in trattamento attivo.

I pazienti con WHO performance status pari a 0 hanno mostrato la tendenza ad avere una PFS maggiore rispetto a quelli con status uguale a 1 (HR 0,72; P = 0,0312), così come quelli che avevano fatto una sola chemioterapia sistemica rispetto a quelli che ne avevano già fatte due o più (HR 0,72, P = 0,0404). Anche un’istologia di basso grado (I-II) è risultata associata a un miglioramento della PFS rispetto a quella di grado più elevato (III) (HR 0,61; P = 0,0041). Viceversa, fattori tra cui sesso, età, sottotipo istologico e presenza di metastasi epatiche non hanno mostrato di influire in modo significativo sui risultati.

Gli effetti avversi comuni risultati più frequenti con pazopanib rispetto al placebo sono stati l’affaticamento (65% contro 49%), la diarrea (58% contro 16%) la nausea (54% contro 28%), il calo ponderale (48% contro 20%), l’ipertensione (41% contro 7%), l’anoressia (40% contro 20%) e la perdita di colore dei capelli (38% contro 2%).

La maggior parte di questi effetti sono stati di grado lieve-moderato. L'unico di grado 3 manifestatosi in più del 10% dei pazienti è stato l’affaticamento nel gruppo pazopanib (13%), mentre in due pazienti (uno in ogni gruppo di trattamento) l’affaticamento è stato di grado 4.

Tuttavia, i pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento o ridurre il dosaggio sono stati rispettivamente il 49% e il 39% nel braccio trattato col farmaco contro il 9% e 4% nei controlli.

Secondo gli autori, i risultati dello studio dovrebbero essere validi per la maggior parte dei pazienti con sarcomi non-adipocitici.

Nell’editoriale di accompagnamento, tuttavia, Vivien Bramwell, degli Alberta Cancer Health Care Services di Calgary, in Canada, solleva diverse questioni in merito all'interpretazione dello studio, puntando il dito in primo luogo sull’assenza di beneficio in termini di sopravvivenza globale, a suggerire che il miglioramento solo della PFS potrebbe non essere clinicamente significativo.

L’editorialista ha inoltre sottolineato che l’alta frequenza di eventi avversi associati al farmaco come nausea, diarrea e affaticamento potrebbe ridurre la qualità di vita del paziente e infine ha sollevato il problema dei costi, chiedendosi se potrebbero essere accettabili alla luce di queste limitazioni, quanto meno per il servizio pubblico.

"Gli autori dello studio concludono asserendo che pazopanib fornisce una nuova opzione terapeutica per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli e che ci sarà domanda per questo farmaco, ma gli enti pagatori saranno disposti a rimborsarlo o in grado di farlo?" si chiede la Bramwell nel suo commento

Quella dei costi è in effetti una questione spinosa. Nel Regno Unito, il farmaco è stato approvato dal National Health Service per il trattamento del carcinoma a cellule renali solo dopo che il produttore del farmaco (GlaxoSmithKline) ha deciso di ridurre il prezzo a circa 1.900 sterline al mese (circa 2.400 euro) per un singolo paziente.

W van der Graaf, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2012; DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60651-5.
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