Pembrolizumab non attivo nel carcinoma testicolare

L'immunoterapia con l'anticorpo monoclonale pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario -PD-1, non ha mostrato di possedere attiva clinica contro il tumore ai testicoli refrattario al trattamento nello studio GU14-206, un trial di fase II pubblicato su Annals of Oncology.

L'immunoterapia con l’anticorpo monoclonale pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario -PD-1, non ha mostrato di possedere attiva clinica contro il tumore ai testicoli refrattario al trattamento nello studio GU14-206, un trial di fase II pubblicato su Annals of Oncology.

"Questo è il primo studio in cui si è valutato un inibitore dei checkpoint immunitari in tumori delle cellule germinali" e “pembrolizumab in monoterapia non ha dimostrato alcun beneficio clinico in questa coorte di pazienti affetti da tumore delle cellule germinali refrattario" scrivono gli autori, guidati da Nabil Adra, del Melvin & Bren Simon Cancer Center della Indiana University di Indianapolis.

La ricerca, suggeriscono gli autori, dovrebbe ora concentrarsi sulla comprensione del meccanismo di resistenza.

Nonostante si ottengano risultati notevoli con la chemioterapia a dosaggio standard o ad alto dosaggio, circa il 15% dei pazienti affetti da un tumore delle cellule germinali è incurabile.
L'inibizione del checkpoint immunitario PD-1 con l'anticorpo ha mostrato effetti antitumorali promettenti, a fronte di una tossicità gestibile, in altri tipi di tumore dopo che i tumori stessi sono diventati refrattari allo standard di cura. Su questa base, gli autori hanno provato a testarlo anche in pazienti con un tumore delle cellule germinali.

Per lo studio GU14-206, a braccio singolo, gli autori hanno arruolato fra marzo e ottobre 2016 12 uomini affetti da un tumore delle cellule germinali diverso dal seminoma, recidivato, nei quali hanno valutato l'attività clinica di pembrolizumab (alla dose di 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia).

La sede tumorale primaria era il testicolo per 11 pazienti e il mediastino per uno, ma in tutti e 12 gli uomini il cancro era progredito dopo la chemioterapia di prima linea a base di cisplatino e almeno un trattamento chemioterapico di salvataggio. I partecipanti sono stati sottoposti a una mediana di due somministrazioni dell’anti-PD-1 (range: 1-8 somministrazioni) senza ottenere risposte parziali o complete.

Due pazienti hanno mostrato una stabilizzazione radiografica della malattia, rispettivamente per 28 e 19 settimane, ma i livelli di alfa-fetoproteina hanno continuato a salire durante il trattamento in entrambi i casi, nonostante la stabilizzazione radiografica.

"Dieci pazienti hanno mostrato come migliore risposta una progressione della malattia" e “nessuno dei pazienti ha mostrato un calo del marcatore tumorale durante il trattamento con pembrolizumab” scrivono gli autori".

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, sei pazienti hanno avuto eventi avversi di grado 3, quattro dei quali sono stati ritenuti "potenzialmente correlati" alla malattia o al farmaco allo studio. Invece, non sono state riportate tossicità di grado 4 o 5, né eventi avversi correlati al sistema immunitario.

Il basso numero di pazienti studiati limita naturalmente la generalizzabilità dei dati; inoltre, la breve durata dello studio potrebbe implicare il fatto che i risultati di tollerabilità non sono rappresentativi dei rischi di eventi avversi per i pazienti che potrebbero essere sottoposti al trattamento per periodi di tempo più lunghi, avvertono gli autori. In ogni caso, altri studi stanno continuando a valutare l'inibizione del checkpoint immunitario come monoterapia o all’interno di combinazioni nei pazienti con un tumore delle cellule germinali metastatico.
Da notare che i criteri di idoneità allo studio non comprendevano i livelli di espressione di PD-L1, che sono risultati associati alla risposta all'inibizione del checkpoint immunitario nel melanoma e nel cancro al polmone.

"La valutazione mediante l’immunoistochimica dell’espressione di PD-L1 è stata effettuata su tessuti tumorali di archivio che potrebbero non rappresentare lo stato immunitario o il microambiente tumorale al momento del trattamento con l’inibitore del checkpoint" spiegano gli autori nella discussione.

Inoltre, aggiungono i ricercatori, “non è stata eseguita la determinazione dell'espressione di PD-L1 da parte delle metastasi del tumore e anche questo dato potrebbe essere informativo. Si sa che un'espressione di PD-L1 è dinamica ed è regolata da un meccanismo di segnalazione estrinseco come il rilascio di interferone-c da parte delle cellule immunitarie, la perdita di espressione di geni oncosoppressori o l’attivazione del pathway AKT-mTOR".

N. Adra, et al. Phase II trial of pembrolizumab in patients with platinum refractory germ-cell tumors: a Hoosier Cancer Research Network Study GU14-206. Ann Oncol 2017; mdx680, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx680