L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab, già approvato per il melanoma, sembra promettente anche come trattamento per il carcinoma uroteliale. A suggerirlo sono i risultati dello studio di fase Ib KEYNOTE-12, presentati in occasione del congresso annuale dell’American Urological Association (AUA) a New Orleans.

In questo studio, infatti, un quarto dei partecipanti - pazienti con un carcinoma uroteliale avanzato PD-L1-positivo - ha mostrato una risposta obiettiva al trattamento con l’inibitore. In particolare, sette dei 28 pazienti valutabili (il 25%) hanno risposto al trattamento e, di questi, tre (il 10,7%) hanno mostrato una risposta completa. La risposta è durata per un periodo compreso tra le 16 settimane e più di un anno.

Inoltre, il farmaco è risultato generalmente ben tollerato.

"In questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati, pembrolizumab ha portato a una sopravvivenza globale mediana di 12,7 mesi e una sopravvivenza globale a 12 mesi del 54,7%" ha riferito la prima firmataria del lavoro, Shilpa Gupta, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida. "Questi risultati giustificano il proseguimento dello sviluppo di pembrolizumab come trattamento del carcinoma uroteliale".

Lo sviluppo clinico attualmente in corso del farmaco prevede uno studio di fase III in cui si confronta pembrolizumab contro paclitaxel, docetaxel o vinflunina nei pazienti la cui malattia ha progredito o recidivato dopo il trattamento con una chemioterapia a base di platino. Inoltre, uno studio di fase II sta valutando il farmaco in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato non idonei alla chemioterapia a base di platino.

Pembrolizumab un anticorpo monoclonale anti-PD-1 approvato sia dall’Fda sia, recentissimamente, dall’Ema come trattamento per il melanoma avanzato (non operabile o metastatico) sia come terapia di prima linea sia in pazienti precedentemente trattati; la dose approvata sia in Europa sia negli Stati Uniti è pari a 2 mg/kg ogni 3 settimane. Inoltre, nello scorso aprile Merck ha depositato all’Fda la domanda di approvazione del farmaco anche come trattamento per il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato.

Il programma di sviluppo clinico di pembrolizumab, chiamato KEYNOTE, prevede la valutazione dell’anticorpo in diversi tipi di tumori solidi, tra cui, appunto, anche il carcinoma uroteliale. Nello studio di fase di Ib KEYNOTE-012, i ricercatori hanno in primis selezionato 95 pazienti colpiti da un tumore uroteliale, 61 dei quali (il 64,2%) risultati positivi al ligando di PD-1 (PD-L1). Successivamente, 33 di questi 61 pazienti sono stati arruolati nello studio.

Gli obiettivi principali del trial erano valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in pazienti con tumori PD-L1-positivi, l'attività sulla base dei criteri RECIST, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).

I partecipanti avevano un'età media di 70 anni e la maggior parte (il 69,7%) erano uomini. I due terzi avevano metastasi ossee o viscerali (metastasi epatiche nel 24% dei casi), il 73% aveva un ECOG performance status pari a 1 e la metà aveva già fatto due o più terapie per il carcinoma uroteliale avanzato.

Ogni paziente è stato trattato con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane e il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile, alla sospensione della terapia o all’abbandono dello studio, oppure al completamento di 2 anni di trattamento.

I dati presentati al congresso si riferiscono a un follow-up mediano di 13 mesi, in quel momento, quattro dei partecipanti erano ancora in trattamento con pembrolizumab. La causa più comune di sospensione è stata la progressione della malattia (in 17 pazienti).

Nel complesso, due terzi dei partecipanti (il 66,7%) hanno mostrato un certo grado di riduzione del tumore durante il trattamento con pembrolizumab. Nei 28 con malattia misurabile al momento dell'arruolamento, la percentuale di risposta obiettiva in base ai criteri RECIST v1.1 è stata del 25% (IC al 95% 10,7-44,9). Il tempo mediano di risposta è stato di 10 settimane e la durata mediana della risposta deve ancora essere raggiunta (range da 16 a più di 50 settimane).

Delle sette risposte ottenute, tre soddisfacevano i criteri di risposta completa e quattro quelli di risposta parziale. Quattro pazienti (il 14,3%) hanno ottenuto come risposta migliore una stabilizzazione della malattia, mentre in 13 casi la malattia ha progredito e in quattro la risposta non è stata valutata.

La PFS mediana è stata di 2 mesi (IC al 95% 1,7-4,0) e la  PFS a 12 mesi del 19%.

Per quanto riguarda la sicurezza, sono stati registrati eventi avversi correlati al trattamento in 21 pazienti (il 63,6%) e i più frequenti sono stati la fatica (in 6 pazienti, il 18,2%), l’edema periferico (in 4 pazienti, il 12,1%), e la nausea (in 3 pazienti, il 9,1%). Inoltre, cinque pazienti (il 15,2%) hanno manifestato uno o più eventi avversi di grado 3-5 e uno ha interrotto il trattamento a causa di una rabdomiolisi di grado 3.

S. Gupta, et al. A Phase 1b Study of Pembrolizumab (Pembro; MK-3475) for Advanced Urothelial Cancer. AUA 2015; abstract MP68-11.