Pembrolizumab promettente, da solo e con la chemio, nel ca gastrico avanzato

Oncologia-Ematologia

Il farmaco immunoterapico pembrolizumab, un anticorpo monoclonale che inibisce il checkpoint immunitario PD-L1, ha mostrato un'attivitą antitumorale e una durata della risposta promettenti in pazienti con carcinoma gastrico metastatico pretrattati o naļve al trattamento nello studio registrativo di fase II KEYNOTE-059, di cui sono stati presentati risultati aggiornati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), terminato da poco a Madrid.

Il farmaco immunoterapico pembrolizumab, un anticorpo monoclonale che inibisce il checkpoint immunitario PD-L1, ha mostrato un’attività antitumorale e una durata della risposta promettenti in pazienti con carcinoma gastrico metastatico pretrattati o naïve al trattamento nello studio registrativo di fase II KEYNOTE-059, di cui sono stati presentati risultati aggiornati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), terminato da poco a Madrid.

Primo passo avanti significativo dopo 15 anni
“Per la prima volta negli ultimi 15 anni si registrano reali passi in avanti nel trattamento della patologia. L’immunoterapia apre quindi un’altra prospettiva che va a integrarsi ai trattamenti che già utilizziamo e in alcuni sottogruppi di pazienti può portare benefici più duraturi rispetto a quelli a cui siamo abituati con le cure tradizionali” ha commentato Alfredo Falcone, Direttore dell’Oncologia Medica dell’Università di Pisa.
La sopravvivenza attesa nei pazienti che hanno un tumore allo stomaco in fase metastatica è inferiore all’anno e nell'ultimo decennio sono stati approvati pochissimi nuovi farmaci per questa malattia. Lo studio di fase II KEYNOTE-059 è, ad oggi, uno dei trial più ampi in cui si sia valutato l’impiego dell'immunoterapia nel tumore gastrico ricorrente o metastatico.

Lo studio ha coinvolto pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea recidivato o metastatico, suddivisi dagli sperimentatori in tre coorti: 1) 259 pazienti già sottoposti in precedenza a non meno di due linee di chemioterapia, trattati con pembrolizumab in monoterapia; 2) 25 pazienti con carcinoma gastrico metastatico di nuova diagnosi, trattati con pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia; 3) 31 pazienti con carcinoma gastrico metastatico di nuova diagnosi e con tumori PD-L1 positivi, trattati con pembrolizumab in monoterapia.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la percentuale di risposta obiettiva.

Pembrolizumab attivo nei pazienti altamente pretrattati
Complessivamente, i risultati mostrano che il farmaco è attivo in tutti e tre i setting valutati e che i pazienti hanno risposto al trattamento indipendente dall’espressione di PD-L1, ma, nelle prime due coorti, le percentuali di risposta sono risultate più alte nei pazienti PD-L1 positivi (con espressione di PD-L1 superiore all’1%).

Nella coorte 1, quella dei pazienti pesantemente pretrattati, dopo un follow-up mediano di 6 mesi, la monoterapia con pembrolizumab si è associata a un’ORR del 12% (IC al 95% 8-17) nell’intera coorte e del 16% (IC al 95% 11-23) nel sottogruppo di pazienti con tumori PD-L1 positivi.

In questa coorte, l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 è risultata del 18% e il 3% dai pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa di tali eventi avversi.
“Il tasso di risposta atteso in questi pazienti fortemente pretrattati era vicino allo zero, per cui i risultati sono incoraggianti" ha affermato l'autore principale dello studio Zev Wainberg, co-direttore del Gastrointestinal Oncology Programme della University of California di Los Angeles.

“Si tratta di pazienti in terza o quarta linea, divenuti ormai refrattari ai trattamenti standard: L’ORR ottenuta -12% - non è straordinariamente alta, ma teniamo presente che in questo setting al momento non abbiamo farmaci disponibili che diano un tasso minimo di risposta” ha aggiunto Falcone. Inoltre, ha sottolineato il professore, “alcune di queste risposte sono risultate durature, per cui vi è un sottogruppo di pazienti che sicuramente beneficia del trattamento con pembrolizumab”.

Nei pazienti naïve, attivo sia da solo sia con la chemio
Nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico di nuova diagnosi, sia la combinazione di pembrolizumab con la chemioterapia sia la monoterapia con pembrolizumab si sono dimostrate sicure e hanno mostrato un'attività promettente.

Nei pazienti naïve al trattamento, pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia ha mostrato una ORR del 60% (IC al 95% 39-79) in tutta la popolazione e del 69% (IC al 95%: 41-89) nel sottogruppo con tumori PD-L1 positivi. Invece, nei pazienti naïve al trattamento con tumori PD-L1 positivi, pembrolizumab in monoterapia si è associato a un’ORR del 26% (IC al 95% 12-45).

“Le due coorti dei pazienti naïve erano decisamente più piccole di quella dei pazienti pretrattati, per cui i risultati dovranno necessariamente essere confermati in casistiche più ampie” ha osservato Falcone.
In ogni caso, “nel complesso, questi dati giustificano l’ulteriore sviluppo di pembrolizumab per il trattamento dell’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato” ha detto Wainberg.

Studi di fase III già avviati
"Questi risultati pongono le basi per uno studio di follow-up più ampio che sta già arruolando i pazienti" ha anticipato l’autore, auspicando che i risultati, in combinazione con le evidenze provenienti dai trial randomizzati già in corso, portino all’approvazione di pembrolizumab per il trattamento del carcinoma gastrico metastatico.

In particolare, sono già partiti i due studi di fase III KEYNOTE-061 e KEYNOTE-062. Nel primo si sta confrontando pembrolizumab con paclitaxel in pazienti con carcinoma gastrico avanzato in progressione dopo una terapia di prima linea con platino e una fluoropirimidina; nel secondo si confronta pembrolizumab da solo o in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma gastrico avanzato PD-L1-positivi.

Possibile nuovo standard
"Attualmente non esiste uno standard di cura per il carcinoma gastrico metastatico trattato in terza linea o in linee successive. I risultati della coorte 1 dello studio KEYNOTE-059 confermano che l'efficacia riportata in precedenza per l'inibitore di PD-1 nivolumab nei pazienti orientali nello studio randomizzato ONO-4538 può essere estrapolata anche alle popolazioni occidentali" ha osservato Ian Chau, oncologo medico presso il Royal Marsden Hospital di Londra.

Secondo l’esperto, è probabile che pembrolizumab possa diventare un'opzione terapeutica standard in questo setting nel prossimo futuro, opinione condivisa anche da Falcone. “Credo che nel prossimo futuro l’immunoterapia, e pembrolizumab in particolare, possa diventare uno standard per i pazienti in cui i trattamenti convenzionali hanno fallito” ha aggiunto il professore.

Sicurezza da confermare nel lungo termine, affinare la ricerca sui biomarker
Anche se il profilo di tossicità dell’anticorpo anti-PD-1 nello studio KEYNOTE-059 è apparso abbastanza favorevole, Chau ha osservato che i pazienti potrebbero non essere stati trattati abbastanza a lungo per sviluppare effetti collaterali e che occorre aspettare di avere i risultati a lungo termine di un trial già in corso su una linea precoce di trattamento per capire quale sia l'impatto totale di questo farmaco nel carcinoma gastrico.

"Negli studi futuri” ha aggiunto l’oncologo “bisognerà concentrarsi sul raffinare l’impiego di PD-L1 come biomarker e cercare biomarker migliori in grado di dirci chi può beneficiare dell’immunoterapia. Inoltre, abbiamo bisogno di più informazioni sulla qualità della vita dei pazienti trattati con pembrolizumab, informazioni che dovrebbero essere fornite dagli studi in corso".

Dello stesso avviso è l’opinion leader italiano. “Al momento non abbiamo a disposizione biomarker o fattori chiaramente predittivi di beneficio o non beneficio del farmaco. A mio avviso, in questi pazienti, l’espressione di PD-L1, nonostante il beneficio lievemente maggiore osservato in questo studio nei PD-L1-positivi, non può rappresentare il driver principale di scelta del trattamento, per cui bisognerà lavorare molto in questa direzione” ha sottolineato Falcone.

Inoltre, ha concluso l’esperto, occorrerà intensificare la ricerca sulle prime linee di trattamento e capire come integrare meglio l’immunoterapia con le terapie già esistenti.

Z.A. Wainberg, et al. KEYNOTE-059 Update: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination With Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric or Gastroesophageal (G/GEJ) cancer. ESMO 2017; abstract LBA28_PR. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440