Oncologia-Ematologia

Pembrolizumab promettente nel ca esofageo avanzato

L'inibitore di PD-1 pembrolizumab ha mostrato un'attività antitumorale incoraggiante, con eventi avversi lievi, come trattamento per i pazienti affetti da carcinoma esofageo PD-L1-positivo in un trial di fase Ib, lo studio KEYNOTE-028, presentato di recente a San Francisco in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium.

L’inibitore di PD-1 pembrolizumab ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante, con eventi avversi lievi, come trattamento per i pazienti affetti da carcinoma esofageo PD-L1-positivo in un trial di fase Ib, lo studio KEYNOTE-028, presentato di recente a San Francisco in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium.

Dopo un follow-up mediano di 7,1 mesi, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con pembrolizumab è risultata del 30% e consistente interamente in risposte parziali. Il 9% dei pazienti ha mostrato una stabilizzazione della malattia e più della metà dei pazienti trattati con pembrolizumab ha dimostrato un certo grado di riduzione della massa tumorale.

"KEYNOTE-028 ha mostrato una promettente attività antitumorale in una popolazione pesantemente pretrattata, con un profilo di tossicità gestibile" ha detto l’autore principale dello studio, Toshihiko Doi, del National Cancer Center Hospital East di Chiba, in Giappone, presentando i risultati. L’oncologo ha anche riferito che sono in corso ulteriori valutazioni su pembrolizumab come trattamento per il carcinoma esofageo.

Lo studio KEYNOTE-028 ha coinvolto 23 pazienti con un carcinoma esofago o della giunzione gastroesofagea PD-L1-positivo trattati con pembrolizumab per via endovenosa alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane. I partecipanti erano per la maggior parte asiatici (52%), per lo più di sesso maschile (l’83%) e con un'età mediana di 65 anni. L’istologia era principalmente a cellule squamose (nel 74% dei casi) e il 65% del campione aveva un PS ECOG pari a 1 (65%).

La maggior parte dei pazienti (l’87%) aveva già fatto almeno due terapie: il 39% ne aveva fatte due e il 48% almeno tre. Tutti i partecipanti avevano già fatto una chemioterapia a base di platino, il 91% era già stato trattato con una fluoropirimidina e un paziente era stato trattato con trastuzumab.

La positività a PD-L1- è stata definita come un’espressione non inferiore all’1% sul tumore o sulle cellule infiammatorie utilizzando un saggio immunoistochimico che sfrutta l’anticorpo 22C3. Dei pazienti esaminati, il 44,6% è stato considerato PD-L1-positivo.

L'endpoint primario dello studio era l’ORR, mentre gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta e la sicurezza.

Al momento del cutoff dei dati (4 novembre 2015) gli autori non hanno trovato una differenza statisticamente significativa nel risultato a seconda del tipo istologico. Infatti, l’ORR è stata del 29% per i 17 pazienti con carcinoma a cellule squamose e 40% nei cinque con adenocarcinoma. Durante lo studio, il 56% dei pazienti ha mostrato una progressione della malattia.

I dati di OS e PFS, ha riferito Doi, non erano ancora maturi al momento dell’analisi.

Il 52,2% dei pazienti trattati con l’anticorpo ha mostrato una diminuzione del burden della lesione target, definita come un restringimento di qualsiasi entità del tumore rispetto al basale. Nella maggior parte dei casi, la riduzione del tumore si è mantenuta nelle varie analisi effettuate, con un  follow-up che per  alcuni pazienti è arrivato fino a 70 settimane. La durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta (range 5,5-11,8+ mesi) e il tempo di risposta è stato di 3,7 mesi (range: 1,8-8,3 mesi).

"Alcuni pazienti hanno mostrato risposte durature, ma altri, al contrario, hanno mostrato una rapida progressione già entro il primo ciclo di trattamento, per cui è molto importante definire un biomarker per il trattamento con un inibitore di un checkpoint immunitario" ha detto Doi.

Alla ricerca di un potenziale biomarker di risposta, Doi e i colleghi hanno identificato un gruppo di sei geni (IDO1, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, STAT1 e IFN-gamma) associati con la risposta immunitaria adattativa correlata all’ interferone gamma all'interno del microambiente tumorale e hanno messo a punto uno score che misura l’espressione di tali geni

Nel complesso, i pazienti con uno score di espressione più alto hanno mostrato una risposta più robusta al trattamento con pembrolizumab e un notevole ritardo nella progressione. Nel gruppo con uno score basso, infatti, l'ORR è stata solo dell'11% a fronte di un’ORR pari al 43% nel gruppo con uno score più alto.

Lo score ha dato risultati simili anche in campioni di pazienti con un tumore della testa e del collo o un carcinoma gastrico; tuttavia, il test richiede ancora una validazione e ulteriori analisi, ha spiegato Doi.

Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado hanno avuto un’incidenza del 39%, e nel 17% dei casi sono stati di grado 3.

Gli eventi avversi di grado 1/2 più comuni sono stati diminuzione dell’appetito (9%), ipotiroidismo (9%), rash (9%) e insufficienza surrenalica (4%), mentre quelli più frequenti di grado 3 sono stati linfocitopenia (9%), rash pruriginoso (4%), disturbi del fegato (4%) e diminuzione dell'appetito (4%).

"Gli eventi avversi Immuno-correlati - ipotiroidismo, insufficienza surrenale e rash - sono stati rari e si sono risolti con una corretta gestione, per esempio somministrando corticosteroidi o interrompendo la somministrazione" ha detto Doi.

Invece, non ci sono stati decessi correlati al trattamento con l’anticorpo o sospensioni del trattamento.

Pembrolizumab è attualmente approvato sia in Europa sia negli Usa per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato e per ora solo oltreoceano per il tumore al polmone non a piccole cellule PD-L1-positivo. Inoltre, nel novembre scorso, la Food and Drug Administration ha concesso a pembrolizumab la designazione di breakthrough therapy come trattamento per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti.

Inoltre, l'anticorpo è tuttora oggetto di studi anche per altre possibili indicazioni, tra cui, appunto, il carcinoma esofageo. Per esempio, è attualmente in corso l’arruolamento nello studio di fase III KEYNOTE-181 su pazienti affetti da carcinoma esofageo o della giunzione esofagea in cui si sta confrontando pembrolizumab con la terapia standard scelta dallo sperimentatore. Gli endpoint primari dello studio sono l’OS e la PFS. Il trial è iniziato nel dicembre 2015 e conta di arruolare 600 pazienti.

Doi T, et al. Updated results for the advanced esophageal carcinoma cohort of the phase Ib KEYNOTE-028 study of pembrolizumab (MK-3475). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 4S; abstr 7).
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