Pembrolizumab promettente nel carcinoma esofageo

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha mostrato una buona attivitą antitumorale in pazienti con carcinoma esofageo PD-L1-positivo, pesantemente pretrattati, nello studio di fase Ib KEYNOTE-028, da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha mostrato una buona attività antitumorale in pazienti con carcinoma esofageo PD-L1-positivo, pesantemente pretrattati, nello studio di fase Ib KEYNOTE-028, da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

In questa coorte di pazienti (solo una delle 20 valutate nel trial) la percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata del 30% (IC al 95% 13%-53%). Tutte e sette le risposte sono state risposte parziali e due pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia.

"C'è un grosso bisogno insoddisfatto di trattamenti efficaci e ben tollerati per i pazienti con carcinoma avanzato dell'esofago" scrivono i ricercatori, coordinati da Toshihiko Doi, del National Cancer Center Hospital East, in Giappone. "Pembrolizumab ha dimostrato una attività antitumorale preliminare promettente e un profilo di sicurezza gestibile in questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma dell'esofago PD-L1-positivo, in stadio avanzato" aggiunge il team.

Lo studio KEYNOTE-028 è un trial multicentrico internazionale in cui si è valutato pembrolizumab in pazienti con 20 diversi tipi di tumori solidi avanzati PD-L1-positivi, tutti caratterizzati da un grosso bisogno insoddisfatto. La coorte dei pazienti con carcinoma esofageo è stata arruolata in nove centri dislocati in Francia, Giappone, Corea del Sud, Taiwan, Regno Unito e Stati Uniti.

I pazienti di questa coorte avevano un carcinoma a cellule squamose o un adenocarcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea PD-L1-positivo, confermato dalla citologia o dall’istologia, localmente avanzato o metastatico, per il quale la prima terapia standard si era rivelata del tutto inefficace o la terapia standard non esisteva o non era ritenuta appropriata.

I ricercatori hanno valutato lo stato di PD-L1 in 83 pazienti e alla fine ne arruolati 23 nel periodo compreso fra marzo 2014 e giugno 2014. I partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane per un massimo di 2 anni o fino alla progressione confermata della malattia, alla comparsa di una tossicità intollerabile o se il paziente o lo sperimentatore decidevano di continuare. Inoltre, sono stati sottoposti a tomografia computerizzata o risonanza magnetica ogni 6 mesi per i primi 6 mesi e successivamente ogni 12 settimane.

L'età mediana era di 65 anni, l'83% dei pazienti era di sesso maschile e il 78% aveva un carcinoma a cellule squamose. Quasi due terzi dei pazienti (61%) avevano fatto in precedenza una radioterapia. Tutti avevano fatto una terapia a base di platino per la malattia in stadio precoce o avanzato/metastatico; tutti tranne uno avevano fatto una precedente terapia per la malattia avanzata/ metastatica e l’87% ne aveva fatte almeno due.

Al momento del cut-off dei dati, il 20 febbraio 2017, la durata mediana del follow-up era di 7 mesi (range: 1-33) e 21 pazienti (il 91%) avevano interrotto il trattamento, per lo più a causa della progressione della malattia (il 57%) o di eventi avversi (il 9%).

Dodici pazienti (il 52%) hanno mostrato una riduzione rispetto al basale della lesione target, che in genere si è mantenuto nelle successive valutazioni del tumore. La riduzione mediana rispetto al basale della lesione target è risultata del 44,7% (range: da -77,7% a -22,7%).

Tra i sette pazienti con una risposta parziale confermata, tre avevano fatto in precedenza la radioterapia. L’ORR è stata del 28% (cinque pazienti su 18) nel gruppo con un carcinoma a cellule squamose e del 40% (due pazienti su cinque) in quelli con adenocarcinoma.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 1,8 mesi (IC al 95% 1,7-2,9), mentre la PFS a 6 mesi è risultata del 30% e quella 12 mesi del 22%. La sopravvivenza globale (OS) mediana, invece, è stata di 7 mesi (IC al 95% 4,3-17,7), mentre l’OS a 6 mesi è risultata del 60% e quella a 12 mesi del 40%.

Tutti i 23 pazienti sono stati inclusi nell'analisi della sicurezza e 9 di essi hanno sviluppato effetti avversi correlati al trattamento, di cui il più frequente (3 pazienti) è risultato il rash cutaneo/rash generalizzato, insieme con la diminuzione dell'appetito e la diminuzione della conta dei linfociti (due pazienti ciascuno).

Quattro pazienti (il 17%) hanno sviluppato effetti avversi correlati al trattamento di grado 3; tra questi, due hanno avuto una riduzione della conta dei linfociti, uno un calo dell’appetito, uno disturbi epatici e uno rash generalizzato. Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 si sono risolti o, o spontaneamente (nel caso della riduzione dell'appetito e della riduzione della conta dei linfociti) o sospendendo la somministrazione (nel caso della riduzione della conta dei linfociti e del rash cutaneo generalizzato).

Tre pazienti hanno sviluppato eventi avversi seri correlati al trattamento: pemfigoide di grado 2, riduzione dell’appetito di grado 3, disturbi epatici di grado 3 in un paziente ciascuno. Tutti si sono risolti interrompendo il trattamento (nel caso dei disturbi epatici) o spontaneamente (nel caso del pemfigoide e della diminuzione dell'appetito) e non ci sono stati decessi dovuti a effetti avversi correlati al trattamento.

T. Doi, et al. Safety and antitumor activity of the anti–programmed death-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced esophageal carcinoma. J Clin Oncol 2017; doi: 10.1200/JCO.2017.74.9846.
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