Più vicini a una terapia genica per l'emofilia

Il Congresso dell'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) di Berlino è stato l'occasione per fare il punto sui progressi nel campo della terapia genica dell'emofilia, alla luce dei successi ottenuti di recente di questo ambito.

La terapia genica è da tempo considerata come la prossima frontiera del trattamento dell’emofilia. Dopo 20 anni senza vere innovazioni per questa malattia del sangue debilitante, sono da poco disponibili in terapia le terapie a lunga durata d’azione, che hanno migliorato la qualità di vita dei pazienti riducendo il numero di somministrazioni endovenose settimanali.

Tuttavia, questi farmaci, che hanno permesso di passare dalla terapia ‘a domanda’ (cioè alla somministrazione solo in caso di sanguinamento), alla profilassi del sanguinamento stesso, con la somministrazione ‘fissa’ 2-3 volte a settimana, non risolvono il problema.  Al contrario, la terapia genica promette di curare definitivamente la malattia, o quantomeno, di allungare il tempo tra una somministrazione e l’altra, anche di anni.

Il Congresso dell’ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) di Berlino è stato l’occasione per fare il punto sui progressi nel campo della terapia genica dell’emofilia, alla luce dei successi ottenuti di recente di questo ambito.

Mentre la maggior parte delle terapie geniche per l'emofilia è ancora in fase iniziale, per due di esse è già iniziate la sperimentazione sull’uomo.

Terapia genica BMN 270 per l’emofilia A
In particolare, al congresso dell’ISTH, BioMarin ha presentato i dati di uno studio open-label di fase I/II condotto per valutare la terapia genica BMN 270 in pazienti con emofilia A. I dati presentati riguardano 15 soggetti affetti da una forma severa di emofilia A, con livelli di fattore VIII nel sangue inferiori all’1%.

I pazienti sono stati trattati con una di quattro dosi della terapia: 6e12 vg/kg, 2e13 vg/kg, 4e13 vg/kg e 6e13 vg/kg.

I soggetti trattati con la dose da 6e13 vg/kg sono stati seguiti per 52 settimane. I dati presentati a Berlino si riferiscono a questi soggetti. Il raggiungimento del plateau dell’attività del fattore VIII è stato ottenuto a 20 settimane, con livelli medi del fattore entro il range di normalità (97-122 IU/dL) dopo 20 settimane. Il tasso annuale di sanguinamento per i pazienti sottoposti in precedenza  a terapia profilattica con fattore VIII (n=6) si è ridotto da 17 a 0 nel perdio compreso tra le due settimane post infusione e l’ultima visita di follow up. Di questi soggetti, 5 non hanno presentato sanguinamenti. Il tasso medio annuale di infusioni di fattore VIII si è ridotto da 139 a 0 nel perdio compreso tra le due settimane post infusione e l’ultima visita di follow up.

Per quanto riguarda la sicurezza, la terapia genica è stata generalmente ben tollerata e sono stati osservati solo aumenti transitori dei livelli di ALT.

In base a questi dati, BioMarin ha pianificato di iniziare uno studio di fase III con la dose più elevata della terapia genica. Lo studio dovrebbe iniziare alla fine del 2017 e potrebbe arruolare fino a 100 pazienti, con un follow up di un anno.

Come funziona la terapia genica BMN 270
La terapia genica BMN 270 è costituita da un vettore virale costituito da un virus adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5) modificato geneticamente per contenere il gene terapeutico che codifica per il fattore VIII della coagulazione. Il virus viene infuso nel paziente e una volta raggiunto il fegato si lega agli epatociti e viene internalizzato per endocitosi. Il vettore virale viene trasportato al nucleo della cellula e il capside, ovvero il suo rivestimento esterno, legandosi alla parete nucleare rilascia il gene terapeutico all’interno del nucleo della cellula. Il gene del fattore VIII non si integra al DNA della cellula ma persiste autonomamente come un episoma circolare. Attraverso la trascrizione e la traduzione dell’episoma viene prodotta la proteina (Fattore VIII) per l’intera vita della cellula.

Oltre a BioMarin, anche Spark Therapeutics e Sangamo Therapeutics stanno sviluppando terapie geniche per l’emofilia. Entrambe le aziende hanno ottenuto buoni risultati negli studi preclinici e ora stanno iniziando le sperimentazioni cliniche.

Terapia genica SPK-9001 per l’emofilia B
A Berlino sono stati presentati i dati di uno studio di fase I/II condotto per valutare la terapia genica SPK-9001 sviluppata da Spark Therapeutics per la terapia dell’emofilia B (carenza di fattore IX).

I dati presentati riguardano i primi 10 pazienti trattati con la terapia genica. I partecipani, dai 18 ai 53 anni di età, erano affetti da emofilia B nella forma da moderata a severa. Di questi, 7 avevano livelli di fattore IX inferiori all’1% e 3 avevano livelli della proteina pari a 1-2%. All’arruolamento, 7 pazienti erano sottoposti a profilassi e tre erano trattati al bisogno con fattore IX. Tutti i pazienti sono stati trattati con un’infusione di SPK-9001 alla dose di 5x1011 vg/kg.

Un paziente ha mostrato un aumento del 33% dei livelli di fattore IX a 10 settimane e a 18 mesi dopo l’infusione i livelli della proteina sono rimasti costanti. Durante lo studio non sono stati osservati sanguinamenti e non è stato necessario somministrare steroidi. Per gli altri 9 pazienti, il livello medio di fattore IX era pari al 30%. Due dei 10 pazienti trattati hanno mostrato un aumento dei livelli di transaminasi, che si è risolto con un ciclo breve di steroidi. Uno di questi soggetti, all’utima visita, aveva livelli di fattore IX pari al 15%, l’altro soggetto pari al 79%. Tutti i partecipanti hanno mostrato una riduzione pari al 99% dei sanguinamenti e una riduzione pari al 96% delle infusioni di fattore IX. Nove dei 10 pazienti analizzati non hanno necessitato della terapia sostituita.

Pfizer, partner di Spark nello sviluppo di SPK-9001, sarà responsabile della conduzione degli studi di fase III su questa terapia genica.

L’azienda americana ha però firmato un accordo anche con la biotech Sangamo Therapeutics per lo sviluppo della terapia genica SB-525 per la cura dell’emofilia A. Lo scorso maggio, l’Fda ha concesso la designazione Fast Track a questa terapia e l’azienda prevede di iniziare la fase I/II entro la fine dell’anno.

Come funziona la terapia genica  SPK-9001
SPK-9001 è costituita da un vettore virale costituito da un virus adeno-associato (AAV) modificato geneticamente per contenere il gene terapeutico che codifica per il fattore IX della coagulazione. Il vettore virale infuso nel paziente permette la produzione endogena del fattore IX della coagulazione, carente nei pazienti con emofilia B.