I risultati dello studio di fase II FERGI, presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), mostrano che l'aggiunta del PI3K-inibitore pictilisib a fulvestrant ha migliorato di 1,5 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana nelle donne in postmenopausa con un cancro al seno ER-positivo, portandola da 5,1 mesi nel braccio trattato con il solo fulvestrant a 6,6 mesi in quello trattato con la combinazione (hazard ratio 0,74; P = 0,0959).

FERGI è il primo studio randomizzato ad aver valutato un inibitore della PI3K nel cancro al seno ER-positivo; tuttavia, a detta degli esperti, per quanto riguarda l'utilità degli inibitori della PI3K nel trattamento del cancro al seno sono più le questioni che il trial ha sollevate che non quelle a cui ha dato risposta.

Presentando i dati, Eric Winer, direttore del programma di oncologia senologica del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha sottolineato che il miglioramento della PFS è modesto e non statisticamente significato e che, date le dimensioni ridotte del trial, qualunque differenza statisticamente significativa si sarebbe tradotta in una differenza di outcome relativamente ampia.

Secondo l’autore, è possibile che il livello ottimale di inibizione di PI3K non sia stato raggiunto a causa della necessità di aggiustare il dosaggio in una quota considerevole di pazienti.

Pictilisib è un inibitore selettivo della PI3K, attivo per via orale. Circa il 40-45% dei tumori al seno ER-positivi sono portatori di una mutazione attivante del gene PI3KCA, che attiva la traaduzione del segnale lungo il pathway PI3K/mTOR. E si ritiene che la proteina PI3KCA, parte di questo pathway di segnalazione, abbia un ruolo nella resistenza alle terapie anti-estrogenche nei tumori ER-positivi.

Nello studio FERGI, Winer e i colleghi volevano verificare se l'aggiunta di un inibitore della PI3K alla terapia endocrina potesse consentire di superare tale resistenza in questa popolazione di pazienti.

Il trial ha coinvolto in  totale 168 donne, di cui 79 trattate con fulvestrant 500 mg al giorno e 89 con fulvestrant più pictilisib 340 mg una volta al giorno. Tutti le partecipanti erano state trattate precedentemente con un inibitore dell'aromatasi.

Gli effetti collaterali sono stati più numerosi nel braccio trattato con la combinazione rispetto a quello di controllo (31% contro 20%) e nella maggior parte dei casi, ha detto Winer durante la sua presentazione, si è trattato di effetti collaterali gastrointestinali e dermatologici, non eccessivamente gravi.

Gli eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore nel braccio trattato con la combinazione sono stati: rash (17%), diarrea (7%), affaticamento (6%) e iperglicemia (5%), mentre gli unici eventi avversi di grado 3 o superiore nel braccio trattato con il solo fulvestranti sono stati due aumenti dell’aspartato aminotransferasi (3%).

Un'analisi esplorativa sui sottogruppi ha mostrato che quello in cui le pazienti hanno tratto il massimo beneficio dalla combinazione è il sottogruppo delle donne con tumori sia ER-positivi sia positivi al recettore del progesterone (PR).

In questo sottogruppo (formato da 58 donne in ciascun braccio), le pazienti trattate con l'associazione hanno mostrato una  probabilità di progressione inferiore del 56% rispetto a quelle trattate con il solo fulvestrant. In questa sottopopolazione, la PFS è risultata rispettivamente di 7,4 mesi contro 3,7 (P = 0,002).

Il PR aiuta a facilitare la trasduzione del segnale attraverso il recettore degli estrogeni, ha spiegato Winer, aggiungendo che il sottogruppo di pazienti con tumori PR- ed ER-positivi merita di essere indagato ulteriormente e ci sono già studi in corso che lo stanno facendo.

Le pazienti portatrici di mutazioni di PI3KCA non sembrano avere ottenuto risultati migliori aggiungendo pictilisib, un dato che ha sorpreso gli sperimentatori, ha detto Winer.

"Il punto è che non abbiamo trovato un’attività sufficiente a far sì che ci sia interesse nel perseguire ulteriori indagini su questo pathway nel cancro al seno" ha concluso Winer. Resta da vedere se inibitori di PI3K più mirati contro specifiche subunità dell’enzima possano rivelarsi più efficaci.

"Questo lavoro mostra ancora una volta che l proteina PI3KCA non ha ancora dimostrato di essere un biomarker affidabile" ha aggiunto Jennifer Litton, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università di Texas, moderando la conferenza stampa In cui si è parlato dello studio.