Pixantrone, dallo sviluppo in Italia all'approvazione definitiva europea

La Commissione Europea ha approvato la conversione dell'approvazione condizionata del chemioterapico pixantrone (Pixuviri) in un'autorizzazione definitiva all'immissione in commercio come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin a cellule B refrattario o recidivante.

La Commissione Europea ha approvato la conversione dell'approvazione condizionata del chemioterapico pixantrone (Pixuviri) in un'autorizzazione definitiva all'immissione in commercio come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin a cellule B refrattario o recidivante.

Si conclude così un lungo percorso iniziato nel 2012 e, per capire meglio la storia e le prospettive di questo farmaco, ne abbiamo parlato con Giorgio Minotti, Professore ordinario di farmacologia, Preside della Facoltà Dipartimentale di Medicina e Chirurgia dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, specialista in oncologia ed esperto della tossicità cardiovascolare dei farmaci antineoplastici. Minotti ha seguito da vicino la molecola, fin dalle fasi iniziali del suo sviluppo.

“L’autorizzazione definitiva della Commissione Europea conferma il ruolo di PIXUVRI come farmaco con indicazione specifica nel linfoma non Hodgkin aggressivo a grandi cellule B refrattario e recidivante. – spiega Minotti - Nello studio di fase III PIX 306, richiesto dall'Ema dopo l'approvazione condizionata e condotto su una popolazione di pazienti più ampia rispetto allo studio di registrazione PIX 301, pixantrone ha prodotto risultati PFS e OS paragonabili a quelli dello studio PIX 301. Inoltre, non sono stati riscontrati nuovi problemi di sicurezza per Pixuvri in PIX306 rispetto a PIX 301. Questi risultati confermano l'efficacia e la sicurezza del pixantrone in un ambiente clinicamente complesso come il NHL refrattario o recidivante.

In Italia si registrano, ogni anno, circa 600-700 casi di linfoma non Hodgkin refrattario/recidivante. Pixantrone va a colmare una lacuna importante, caratterizzata dall’assenza di terapie standard e offre al clinico opportunità di risposte complete e buon profilo di tollerabilità.

Qual è la storia del farmaco?
«Pixantrone nasce come evoluzione di un altro farmaco sviluppato molti anni fa, il mitoxantrone» ha raccontato Minotti. «Dal punto di vista chimico è quello che si definisce un antracenedione, che per motivi di semplicità e per alcune caratteristiche simili alle antracicline è stato inserito nella grande famiglia dei farmaci antraciclino-simili, che vengono usati in diverse forme di tumori».

«Il problema dei farmaci antraciclino-simili –spiega Minottti- è sempre stato che, se da un lato sono attivi contro le neoplasie, dall’altro possono indurre cardiotossicità e il paziente può andare incontro a un progressivo declino della funzione contrattile cardiaca. Pixantrone è stato sviluppato modificando il mitoxantrone per renderlo incapace di interagire con il ferro, un fattore di rilievo tra quelli considerati importanti nell’insorgenza della cardiotossicità dei farmaci antraciclino-simili».

Un chemioterapico nato in Italia
L’azienda che si è occupata dello sviluppo iniziale e ha portato pixantrone ai primi studi nell’uomo è stata la società biotecnologica italiana Novuspharma, operativa dal 1999 e nata da uno spin-off del Centro di Ricerche oncologiche di Boehringer Mannheim Italia in seguito all’acquisizione del gruppo tedesco da parte di Roche.

Nel 2003 Novuspharma è stata incorporata con un accordo di fusione nella biotech statunitense Cell Therapeutics (CTI) con sede a Seattle, Washington, che ha effettuato su pixantrone uno studio di fase III (studio 301) necessario ai fini registrativi e che ha portato all’approvazione europea condizionata nel 2012. L’indicazione nel linfoma non-Hodgkin refrattario o recidivante prevedeva il suo impiego quando altri farmaci, compresa l’antraciclina, avevano fallito in prima o in seconda linea.

Infine, nel 2014 CTI e Servier hanno stipulato un accordo esclusivo di licenza e collaborazione per lo sviluppo e la commercializzazione del farmaco. Secondo i termini della transazione, CTI ha mantenuto la totalità dei diritti della vendita del farmaco in Austria, Danimarca, Finlandia, Germania, Israele, Norvegia, Svezia, Turchia, Regno Unito e Stati Uniti, mentre Servier ha ottenuto in esclusiva i diritti in tutti gli altri Paesi.

Quali sono stati i motivi dell’approvazione condizionata?
I risultati dello studio registrativo 301 convinsero l’Ema all’approvazione nel 2012 di pixantrone, l’unico farmaco con una indicazione specifica in questo contesto di malattia. L’approvazione fu inizialmente concessa in via condizionata per via del fatto che lo studio venne avviato quando in molti Paesi non era ancora disponibile l’anticorpo anti CD20 rituximab, destinato poi a divenire trattamento standard. Quando lo studio terminò, solo una parte dei pazienti arruolati proveniva da una prima linea di trattamento che comprendeva anche il rituximab. Questo rese difficile per l’Ema valutare l’efficacia di pixantrone in una popolazione trattata in modo omogeneo con rituximab in prima linea.

Inoltre, al momento in cui lo studio 301 venne disegnato, non essendoci un trattamento standard per il linfoma non-Hodgkin refrattario/recidivante, si optò per un confronto tra pixantrone e un qualunque farmaco scelto dallo sperimentatore del singolo centro clinico. Quindi, di fatto il pixantrone venne messo a confronto con un gruppo piuttosto eterogeneo di chemioterapici. Per questo motivo, l’Agenzia chiese uno studio post-registrativo (studio 306) che confrontasse l’efficacia di pixantrone più rituximab con quella di una combinazione fissa di rituximab con un altro farmaco. La scelta cadde sulla gemcitabina.

«La cosa interessante è che il nuovo studio non ha dimostrato una superiorità della combinazione pixantrone/rituximab verso gemcitabina/rituximab in termini di progression free survival (PFS), che dello studio era l’end point primario. Questo anche perché in entrambi i bracci dello studio la PFS è stata migliore di quanto generalmente si osserva in questa categoria di pazienti», ha commentato Minotti. «Lo studio ha però dimostrato un’ottima performance di pixantrone/rituximab sugli end points secondari (sopravvivenza globale, tassi di risposta completa, e profilo di sicurezza, quest’ultimo largamente sovrapponibile a quanto riportato nello studio 301). Quindi il farmaco, sia pure in un diverso contesto di sperimentazione clinica, ha di fatto confermato le sue caratteristiche di efficacia e sicurezza».

«Occorre inoltre considerare che quando si fa una terapia di prima linea per il linfoma non-Hodgkin si utilizza uno schema di trattamento consolidato, chiamato R-CHOP» ha aggiunto «l’acronimo di rituximab e di un cocktail di chemioterapici (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, e il glucocorticoide prednisone). In presenza di refrattarietà alla terapia o se si verifica più di una recidiva del tumore, non esiste un trattamento di riferimento e, quando pixantrone ricevette nel 2012 l’approvazione condizionata, era di fatto l’unico farmaco con una indicazione specifica nel linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B refrattario o recidivante».

Che risultati può dare in questi pazienti?
Nel contesto di una malattia difficile da trattare e che di fatto costituisce un unmet medical need, pixantrone ha le caratteristiche per soddisfare le esigenze dei clinici, soprattutto se si considera che i pazienti sono progressivamente più fragili perché provenienti da più linee di trattamento. «Pixantrone ha un profilo di tollerabilità molto buono e induce circa un 30% di risposte complete, spesso di lunga durata» conferma Minotti che prosegue «Inoltre, nonostante sia somministrato a pazienti che nella stragrande maggioranza sono stati trattati in prima linea con 300 mg/m2 di doxorubicina e quindi sono a rischio di cardiotossicità, pixantrone può essere ben tollerato senza particolari rischi».

«Tant’è vero che nello studio 306 non sono emerse differenze in termini di eventi cardiaci tra pixantrone e gemcitabina, un elemento da rimarcare perché, nonostante le linee guida e la scheda tecnica lo classifichino come farmaco antraciclino-simile, dalle evidenze precliniche emerge abbastanza chiaramente che si tratta di una molecola che ha perso molte delle caratteristiche delle antracicline, come del resto era inevitabile che fosse, viste le sostanziali modifiche chimiche introdotte nel mitoxantrone ».

Come agisce pixantrone?
Dal punto di vista del meccanismo d’azione antitumorale, le antracicline agiscono prevalentemente inibendo la topoisomerasi II alfa e provocando la morte delle cellule colpite, invece pixantrone provoca una “catastrofe mitotica”, spiega Minotti. In altre parole, pixantrone induce anomalie durante la separazione dei cromosomi dalla cellula madre alle cellule figlie. La morte cellulare non avviene subito ma solo dopo una serie di mitosi aberranti, da cui originano cellule con crescenti alterazioni nella segregazione del materiale cromosomico, fenomeno che si accentua a ogni successiva divisione cellulare.

Minotti ha concluso sottolineando che «il concetto che pixantrone non sia proprio un farmaco antraciclino-simile e che abbia caratteristiche sue peculiari sta facendo breccia solo adesso e in modo graduale nella classe medica italiana ed europea. Sta inoltre suscitando un crescente grado di soddisfazione grazie alla sua efficacia e maneggevolezza. Negli ultimi 12 mesi si è via via diffuso in molti centri e credo che con l’uso aumenterà il grado di conoscenza e se ne potranno percepire anche possibili spunti per particolari indicazioni in determinati pazienti».

«Ritengo che la storia di questa farmaco stia cominciando soltanto adesso. Senza dimenticare che ha un rapporto costo-efficacia molto favorevole, un dato rilevante in un contesto molto complesso di sostenibilità economica dei nuovi farmaci antitumorali».