Policitemia vera, follow-up a 4 anni del trial RESPONSE: la risposta a ruxolitinib persiste a lungo termine

Secondo un'analisi aggiornata dello studio RESPONSE presentato al meeting annuale ASH 2017 ad Atlanta, le risposte a ruxolitinib (inibitore dei sottotipi JAK1 e JAK2 della Janus chinasi) in pazienti con policitemia vera (PV) sono state mantenute dalla maggioranza dei responders primari a un follow-up di 4 anni.

Secondo un'analisi aggiornata dello studio RESPONSE presentato al meeting annuale ASH 2017 ad Atlanta, le risposte a ruxolitinib (inibitore dei sottotipi JAK1 e JAK2 della Janus chinasi) in pazienti con policitemia vera (PV) sono state mantenute dalla maggioranza dei responders primari a un follow-up di 4 anni.

La risposta è persistita nei tre quarti dei responder primari a 208 settimane. Inoltre, il 70% dei pazienti con risposta clinico-ematologica (CLHM) ha mantenuto tale stato. Non ci sono stati nuovi segnali relativi alla sicurezza rispetto al precedente follow-up a 80 settimane.

«I pazienti con PV che erano resistenti o intolleranti all'idrossiurea avevano un controllo dell'ematocrito e una risposta clinico-ematologica duraturi» ha detto Jean-Jacques Kiladjian, responsabile dell'indagine clinica presso l'Ospedale Saint Louis di Parigi.

«Presi insieme (con i dati sulla sicurezza), questi risultati supportano ruxolitinib come un'opzione terapeutica efficace a lungo termine per i pazienti con PV che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti all'idrossiurea» ha aggiunto.

Il disegno dello studio e l’analisi primaria
Lo studio RESPONSE aveva randomizzato pazienti con PV e resistenza all’idrossiurea o intolleranza a ruxolitinib o alla migliore terapia disponibile. Il trial aveva un endpoint primario composito comprensivo di controllo dell'ematocrito più almeno una riduzione del 35% del volume della milza alla settimana 32.

L'analisi primaria ha dimostrato che il 21% dei 110 pazienti assegnati a ruxolitinib ha raggiunto l'endpoint primario rispetto all'1% dei pazienti assegnati alle migliori cure disponibili (P <0,0001). La risposta a ruxolitinib è risultata simile nei pazienti con intolleranza (22%) o resistenza (20%) all'idrossiurea.

L'analisi a lungo termine di sicurezza ed efficacia a 208 settimane è stata specificata nel disegno dello studio RESPONSE e il follow-up continua, ha osservato Kiladjian.

Confermate sicurezza e durability dell’efficacia a 208 settimane
Il trial RESPONSE ha randomizzato 222 pazienti a ruxolitinib o al gruppo controllo. A 208 settimane, 41 pazienti (37%) originariamente randomizzati a ruxolitinib sono rimasti in trattamento (esposizione mediana: 225 settimane) rispetto a nessuno dei pazienti assegnati al gruppo controllo (esposizione mediana: 34 settimane).

Kiladjian ha riferito che 37 pazienti su 98 (38%) passati dal braccio di controllo a ruxolitinib sono rimasti in trattamento dopo 32 settimane. Inoltre, 32 pazienti (29%) assegnati a ruxolitinib hanno completato 32 settimane di trattamento rispetto a 1 paziente (1%) nel gruppo controllo.

La ‘durability’ dell'efficacia era il principale outcome di interesse per l'analisi a 208 settimane. Ciò includeva l'endpoint primario e l'endpoint secondario prespecificato di CLHM, definita come controllo dell'ematocrito, conta piastrinica =/< 400 x 109/L e conta dei bianchi (WBC) =/< 10 x 109/L. La sopravvivenza globale era un endpoint esplorativo.

I risultati del punto di riferimento (landmark) a 208 settimane hanno mostrato che 19 pazienti su 25 che hanno raggiunto risposte primarie a ruxolitinib a 32 settimane hanno mantenuto tali risposte. I numeri assoluti si sono tradotti in una probabilità stimata di 0,73 di mantenere la risposta primaria.

L'analisi delle componenti separate dell'endpoint primario ha prodotto una probabilità stimata di 0,73 (IC 95%, 0,60-0,83) per il mantenimento del controllo dell'ematocrito e di 0,86 (IC 95%, 0,61-0,95) di mantenere la riduzione del volume della milza.

«La durata mediana della risposta doveva ancora essere raggiunta tra i pazienti che avevano ottenuto una risposta primaria a 32 settimane» ha sottolineato Kiladjian.

La probabilità stimata di mantenere la remissione CLHM a 208 settimane era di 0,54 (IC 95%, 0,31-0,72). Su 87 pazienti con WBC > 10 x 109/L al basale, 42 (48,3%) hanno raggiunto un conteggio di WBC =/< 10 x 109/L a 208 settimane. Su 54 pazienti che presentavano una conta piastrinica > 400 x 109/L, 26 (48,1%) presentavano una conta piastrinica =/< 400 x 109/L a 208 settimane.

I 70 pazienti che hanno raggiunto la CLHM a 32 settimane avevano una probabilità pari a 0,67 di mantenere quella risposta 208 settimane. Kiladjian ha riferito che 21 dei 70 pazienti avevano avuto una progressione di malattia durante il follow-up a lungo termine. La durata mediana della risposta della CLHM doveva ancora essere raggiunta, ha specificato.

L'analisi esplorativa intention-to-treat della sopravvivenza stimata a 5 anni ha potato a valori del 90,6% (95% CI, 80,1%-95,7%) per ruxolitinib e 87,7% (95% CI, 74,8% 94,3%) per il braccio di controllo, non considerando il crossover al braccio ruxolitinib dal gruppo controllo. Kiladjian ha evidenziato che nessun paziente del gruppo controllo è rimasto nella terapia assegnata al momento dell'analisi a 80 settimane.

Il profilo degli eventi avversi
Eventi avversi ematologici (AE: di tutti i gradi, indipendentemente dalla causalità) che si sono verificati più frequentemente nel braccio ruxolitinib hanno incluso anemia (9,3%; 1,0% di grado 3/4) e trombocitopenia (4,6%; 1,0% di grado 3/4).

L'infezione è risultata l'AE non ematologico più comune, essendosi verificata nel 19,6% dei pazienti nel braccio ruxolitinib (3,7% di grado 3/4). I seguenti tipi più comuni di AE sono stati prurito (7,3%), diarrea (7,1%), mal di testa (6,1%), artralgia (5,9%), aumento di peso (5,6%), spasmi muscolari (5,2%) e fatigue (5,1 %).

Durante il trattamento si sono verificati due decessi nel braccio ruxolitinib dall'analisi a 80 settimane (tumore gastrico e neoplasia maligna non specificata, nessuno dei quali è stato considerato correlato al trattamento). Inoltre, durante il trattamento si sono verificati 4 eventi avversi fatali tra i pazienti passati a ruxolitinib, ma anche in questo caso nessuno è stato considerato correlato al trattamento con ruxolitinib.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Kiladjian JJ, Verstovsek S, Griesshammer M, et al. Results from the 208-week (4-Year) follow-up of RESPONSE trial, a phase 3 study comparing ruxolitinib (Rux) with best available therapy (BAT) for the treatment of polycythemia vera (PV). Presented at: 2017 ASH Annual Meeting; December 9-12, 2017; Atlanta, GA. Abstract 322.
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