Il trattamento con ruxolitinib ha portato a miglioramenti sostanziali nei pazienti con policitemia vera nello studio RESPONSE, il primo studio pivotal di fase III su quest’agente, di cui sono stati presentati i risultati in occasione dell’ultimo congresso della European Hematology Association, a Milano.

Secondo un ematologo non coinvolto nello studio, Anton Hagenbeek, dello University Medical Center di Utrecht in Olanda, i risultati appaiono impressionanti e senza precedenti. "Nessun altro farmaco ha dimostrato un'efficacia paragonabile e gli effetti collaterali sono accettabili" ha detto lo specialista.

"Ruxolitinib … riduce in modo significativo i segni e sintomi della malattia, che sono della massima importanza per il singolo paziente" ha aggiunto Hagenbeek.

I risultati sono stati presentati da Alessandro Vannucchi, dell’Università di Firenze. “Al momento non esistono trattamenti efficaci per la policitemia vera e i pazienti sono esposti al rischio di complicanze, tra cui infarto e ictus” ha detto il ricercatore.

E ha aggiunto: "il controllo dell’ematocrito è un obiettivo terapeutico fondamentale nella policitemia vera; mantenere un ematocrito inferiore al 45% ha dimostrato di diminuire il rischio di morte per cause cardiovascolari e di eventi trombotici maggiori”.

La policitemia vera (o malattia di Vaquez) è una malattia clonale della cellula staminale emopoietica (cioè la cellula del midollo da cui derivano tutte le cellule mature che circolano nel sangue periferico: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine), caratterizzata da una proliferazione persistente e incontrollata della linea eritropoietina, indipendente dai meccanismi che fisiologicamente regolano l’eritropoiesi, cioè la produzione di globuli rossi.

Si tratta di una patologia incurabile associata a una sovrapproduzione di cellule del sangue, che porta a un aumento della densità del sangue e del rischio di coaguli.

A livello molecolare, la policitemia vera è caratterizzata da un'iperattivazione del pathway JAK/STAT, coinvolto nei meccanismi di regolazione della proliferazione cellulare, e ruxolitinib è un potente inibitore degli enzimi JAK1 e JAK2.

Il farmaco è stato approvato per il trattamento della mielofibrosi a rischio alto o intermedio dalla Food and Drug Administration nel 2011. Nell’agosto 2012 ha avuto il via libera dalla European Medicines Agency e Incyte, l’azienda che ha lo sviluppato, intende ora presentare domanda di approvazione anche per la policitemia vera.

In uno studio precedente di fase II, il farmaco aveva dimostrato di essere ben tollerato e di controllare efficacemente l’ematocrito e i sintomi nei pazienti affetti dalla malattia.

Per confermare questi risultati su un campione più ampio è stato condotto lo studio RESPONSE, un trial multicentrico internazionale in aperto, al quale hanno partecipato 222 pazienti con splenomegalia resistenti o intolleranti all’idrossiurea e che perciò necessitavano della flebotomia.

I pazienti sono stati trattati con 10 mg di ruxolitinib due volte al giorno o con la migliore terapia disponibile (gruppo di controllo), che consisteva in una monoterapia scelta dallo sperimentatore o nella sola osservazione.

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti con ematocrito sotto controllo senza dover fare la flebotomia nelle settimane dalla 8 alla 32 e da quella di pazienti il cui volume della milza si era ridotto almeno del 35% rispetto al valore inizial  (valutato mediante imaging dopo 32 settimane). Oltre alla sicurezza , i principali endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta duratura e quella di remissione ematologica completa.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno uno dei due obiettivi dell’endpoint  primario è stata superiore nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo di controllo (77% contro 20%), così come quella dei pazienti che hanno centrato entrambe le componenti dell’endpoint (21% contro 1%; P < 0,0001); inoltre, il 91% dei pazienti nel gruppo ruxolitinib ha mantenuto il miglioramento alla settimana 48.

Tra gli endpoint secondari; anche la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dei sintomi correlati alla malattia di almeno il 50% è risultata superiore nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo placebo:49% contro 5%. Idem la percentuale di pazienti con remissione ematologica completa: 24% contro 9% (P = 0,003).

I pazienti trattati col farmaco hanno mostrato anche una riduzione significativa della sudorazione notturna (circa il 99%) e prurito (circa il 95%), entrambi sintomi comuni della malattia.

Dopo 32 settimane, il protocollo prevedeva la possibilità per i pazienti del gruppo di controllo di passare a ruxolitinib e, visti I primi risultati di efficacia, la maggior parte di essi lo ha fatto.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 3,6% nel gruppo ruxolitinib contro 1,8% nel gruppo di controllo. Inoltre, nelle 32 settimane dello studio si è registrato un evento tromboembolico nel gruppo ruxolitinib contro sei nel gruppo di controllo.

Tuttavia, quando gli eventi avversi sono stati aggiustati in funzione dell'esposizione per 100 anni-paziente, si sono trovate meno esposizioni nel gruppo ruxolitinib (64,7 contro 145,6). Si sono visti anche meno eventi nel gruppo ruxolitinib quando gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati aggiustati in base all’intera durata del trattamento: 28,8 contro 44,0.

L'evento avverso risultato più frequente al  termine dello studio nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo di controllo è stata la diarrea (14,5% contro 7,2%). Invece, gli eventi avversi più frequenti nel gruppo di controllo sono stati cefalea (16,4% contro 18,9%), affaticamento (14,5% contro 15,3%) e prurito (13,6% contro 22,5%). La maggior parte di questi eventi avversi sono stati di grado 1 o 2.

"Nel complesso, non ci sono stati eventi avversi inattesi nei pazienti trattati con ruxolitinib" ha detto Vannucchi, sottolineando come le incidenze osservate siano state generalmente uguali a quelle evidenziate nei pazienti con mielofibrosi, o addirittura inferiori.

Dopo un follow-up mediano di 81 settimane, nessun paziente nel gruppo ruxolitinib aveva interrotto la terapia, mentre il 85% dei pazienti nel gruppo di controllo sì e alla fine del periodo di studio l’85% dei pazienti del gruppo ruxolitinib era ancora in trattamento.