Policitemia vera, ruxolitinib batte la migliore terapia disponibile sul controllo dell'ematocrito

Nei pazienti con policitemia vera senza splenomegalia che hanno avuto risposte inadeguate all'idrossiurea, la terapia mirata con l'inibitore della Janus chinasi (JAK) ruxolitinib ha offerto un migliore controllo dell'ematocrito e un miglioramento maggiore dei sintomi rispetto alla migliore terapia disponibile nello studio randomizzato di fase IIIb RESPONSE-2, pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Nei pazienti con policitemia vera senza splenomegalia che hanno avuto risposte inadeguate all’idrossiurea, la terapia mirata con l’inibitore della Janus chinasi (JAK) ruxolitinib ha offerto un migliore controllo dell’ematocrito e un miglioramento maggiore dei sintomi rispetto alla migliore terapia disponibile nello studio randomizzato di fase IIIb RESPONSE-2, pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Dei 74 pazienti assegnati in modo casuale al trattamento con ruxolitinib, 46 (il 62%) hanno raggiunto il controllo dell’ematocrito, contro 14 dei 75 pazienti (il 19%) assegnati al trattamento con una delle diverse opzioni inserite nella categoria delle migliori terapie disponibili.

Ruxolitinib ha anche portato a un miglioramento dell’impatto dei sintomi e della qualità della vita. I pazienti trattati con ruxolitinib hanno mostrato miglioramenti in tutti i sintomi associati alla policitemia vera, tra cui il prurito, mentre i pazienti trattati con la migliore terapia disponibile hanno mostrato un peggioramento della maggior parte dei sintomi..

A differenza delle terapie citoriduttive quali l’idrossiurea o l’interferone pegilato, ruxolitinib funziona inibendo la via di segnalazione di JAK1 e JAK2. La maggioranza dei pazienti con policitemia vera è portatore di una mutazione attivante di JAK2 che si traduce in una sovrattivazione della via di segnalazione JAK-STAT, con conseguente eritrocitosi, il sintomo caratteristico della policitemia vera, e le complicazioni vascolari che ne derivano.

"In alcuni pazienti, le terapie convenzionali possono perdere efficacia nel tempo. Anche se l’idrossiurea è ben tollerata nella maggior parte dei pazienti, circa il 15-20% diventa resistente o intollerante, e la resistenza all’idrossiurea influisce sulla sopravvivenza e aumenta il rischio di progressione verso la mielofibrosi. Inoltre, i pazienti intolleranti all’idrossiurea possono manifestare effetti collaterali negativi, come la febbre indotta da farmaci, ulcere buccali, ulcere alle gambe e tumori della pelle, che richiedono l'interruzione della terapia di prima linea" scrivono gli autori, coordinati da Francesco Passamonti dell'Università degli Studi dell'Insubria, di Varese.

Nello studio RESPONSE, ruxolitinib aveva già dimostrato di essere superiore alla migliore terapia disponibile per il controllo dell’ematocrito e di migliorare la splenomegalia e altri sintomi nei pazienti con policitemia vera e splenomegalia associata alla malattia che avevano avuto una risposta inadeguata al trattamento con idrossiurea o avevano sviluppato tossicità inaccettabili con questo trattamento.

Lo studio RESPONSE -2 ha coinvolto, invece, pazienti di 18 anni e più con policitemia vera senza splenomegalia palpabile intolleranti o resistenti all’idrossiurea. I partecipanti  sono stati assegnati al trattamento con ruxolitinib per os 10 mg due volte al giorno o alla migliore terapia disponibile, a discrezione degli sperimentatori. La migliore terapia disponibile poteva essere costituita da idrossiurea alla dose massima tollerata, interferone o interferone pegilato, pipobroman, anagrelide, immunomodulatori approvati o nessun trattamento citoriduttivo.

Il controllo dell’ematocrito alla settimana 28, endpoint primario dello studio, è risultato significativamente maggiore tra i pazienti trattati con ruxolitinib, con un odds ratio (OR) pari a 7,28 (P < 0,0001).

I livelli di ematocrito tra i pazienti del gruppo ruxolitinib sono diminuiti passando da una media del 42,8% al basale al 40,2% alla settimana 28. Al contrario, nel gruppo assegnato alla migliore terapia disponibile l’ematocrito è aumentato, passando da una media di 42,7% al basale al 44,9% alla settimana 28.

Inoltre, nel gruppo ruxolitinib un minor numero di pazienti ha richiesto una flebotomia durante le 28 settimane dello studio rispetto al gruppo assegnato alla migliore terapia disponibile, e, di quei pazienti che sono stati sottoposti alla flebotomia, nel gruppo ruxolitinib sono stati meno quelli sottoposti a più di due procedure. In totale, sono state effettuate 19 flebotomie tra i pazienti del gruppo ruxolitinib contro 98 nel gruppo assegnato alle migliori terapie disponibili.

La percentuale di remissioni ematologiche complete, un endpoint secondario dello studio, è risultata del 23% nel gruppo trattato con ruxolitinib contro 5% in quello assegnato alla migliore terapia disponibile (OR 5,58, P = 0,0019).

I più frequenti eventi avversi ematologici di qualsiasi grado sono stati anemia, verificatasi in 10 pazienti del gruppo ruxolitinib (in nessun caso di grado 3 o superiore) contro due nel gruppo assegnato alla migliore terapia disponibile (uno di grado 3), e trombocitopenia, che si è osservata rispettivamente in due (in entrambi di grado 1 o 2 ) e sei pazienti (tre di grado 1 o 2, due di grado 3, e uno di grado 4).

Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o 4 sono stati ipertensione, in cinque pazienti del gruppo ruxolitinib contro tre nel gruppo trattato con le migliori cure disponibili, e prurito, sviluppatosi solo in due pazienti del gruppo assegnato alle migliori cure disponibili. In questo secondo gruppo, inoltre, sono stati registrati due decessi.

"Anche se il breve follow-up di questo studio preclude qualsiasi conclusione sulle complicanze vascolari, un dato importante è che nei pazienti trattati con ruxolitinib sia nello studio RESPONSE sia nello studio RESPONSE-2 si è registrato un minor numero di eventi tromboembolici rispetto a quelli assegnati alla migliore terapia disponibile; ci sono stati due eventi tromboembolici con ruxolitinib (uno in ogni studio) contro 9 con la migliore terapia disponibile in entrambi gli studi (sei nel RESPONSE e tre nel RESPONSE-2). Questo risultato potrebbe essere attribuibile a un migliore controllo dell’ematocrito o della conta dei globuli bianchi da parte di ruxolitinib, dato che i fattori di rischio al basale erano simili in entrambi i gruppi di trattamento” scrivono Passamonti e i colleghi.

I risultati dei due studi, concludono gli autori, supportano l’uso di ruxolitinib come standard di cura per la terapia di seconda linea dei pazienti con policitemia vera dopo il trattamento con idrossiurea.

F. Passamonti, et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol. 2016; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30558-7.
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