Doveva essere lo studio che avrebbe proiettato in alto le potenzialità cliniche e quindi anche le vendite di ponatinib, un innovativo inibitore delle tirosin chinasi. Lo studio, un trial di fase III denominato EPIC (Evaluation of Ponatinib versus Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia), però è stato interrotto per l’incidenza elevata di trombi osservata nel braccio trattato con ponatinib (il gruppo di controllo riceveva imatinib).

Il farmaco è già  approvato per i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che non rispondevano più a due precedenti terapie con inibitori della tirosin chinasi  ma veniva studiato nel trial EPIC per i pazienti non trattati in precedenza con altri farmaci di questa classe, e quindi come prima linea di terapia.

La decisione di porre termine allo studio EPIC segue una sospensione parziale posto sullo sviluppo clinico di ponatinib dalla FDA mentre indagava su una crescente frequenza di eventi avversi gravi associati al farmaco. La cessazione della sperimentazione è stata concordata tra azienda produttrice (Ariad), Fda e un comitato di monitoraggio indipendente dei dati (DMC). Come conseguenza della sospensione, i pazienti selezionati per il trattamento con ponatinib nello studio EPIC non riceveranno più il farmaco. Inoltre, tutti gli altri studi che esplorano l'agente rimangono in sospeso.

A seguito della decisione, lo scorso venerdì le azioni dell’azienda americana sono scese di un altro 40% per chiudere la giornata a 2,67 dollari; due settimane fa ne valevano oltre 17 e un anno fa erano arrivate a superare i 25 dollari.

Allo stato attuale delle conoscenze non si sa cosa potrà accadere. Sembra improbabile un ritiro del farmaco dal commercio quanto piuttosto la sua limitazione ai pazienti che non rispondono alle terapie già in uso e un rafforzamento delle azioni di monitoraggio per cercare di prevenire l’insorgenza degli eventi avversi. Non dimentichiamo che ponatinib si è di mostrato un’arma molto efficace per la lotta alla leucemia mieloide cornica.

Studio EPIC
Lo studio EPIC era stato progettato per confrontare tra loro imatinib (Glivec, il capostipite di questa classe di farmaci e ancora molto utilizzato) e ponatinib, quello che sembrava il più promettente tra I farmaci di nuova generazione per la cura di questa patologia.
Più precisamente, lo studio EPIC è uno studio a due bracci, multicentrico randomizzato che aveva l’obiettivo di confrontare l'efficacia di ponatinib con quella di imatinib in pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Lo studio è stata condotto presso circa 150 siti di sperimentazione situati in più di 20 paesi. I pazienti nello studio dovevano avere almeno 18 anni di età e con diagnosi di LMC nei sei mesi precedenti l'arruolamento. Circa 500 pazienti sono stati randomizzati 1:1 per essere trattati alla dose standard di ponatinib (45 mg somministrati per via orale una volta al giorno) o imatinib (400 mg somministrati per via orale una volta al giorno). L'aumento della dose di imatinib a 600 mg o 800 mg al giorno era stato consentito. L'endpoint primario dello studio era la risposta molecolare maggiore a 12 mesi di trattamento.

Studio PACE
L’allarme sulla potenziale pericolosità del farmaco era stato lanciato una decina di giorni fa sulla base dei dati di un altro trial condotto sempre con ponatinib, lo studio PACE. L’analisi dei dati a 24 mesi dello studio registrativo PACE avevano evidenziato un’incidenza dell’11,8% di trombosi arteriosa grave, del 6,2% di eventi cardiovascolari, del 4,0% di eventi cerebrovascolari e del 3,6% di eventi vascolari periferici (alcuni pazienti hanno avuto più di un tipo di evento). Ciò a fronte dell’8,0 % registrato dopo i primi 11 mesi di follow-up.

Dopo 24 mesi di follow up, i dati dello studio PACE avevano dimostrato che l’efficacia del farmaco si è mantenuta, anche nei pazienti nei quali si era deciso di ridurre la dose. Complessivamente, 190 pazienti con LMC-CP hanno ricevuto una dose ridotta di 30 mg o 15 mg o. Nonostante questa riduzione, il 90% dei pazienti che hanno raggiunto una risposta citogenetica maggiore (MCyR) e mantenuto questa risposta per una mediana di 19 mesi. Inoltre, l’azienda aveva reso noto in un comunicato che anche nei 35 pazienti in cui la dose era stata ridotta a 15 mg, il 94% aveva mantenuto una MCyR.

Ponatinib
Ponatinb è un nuovo inibitore delle tirosin chinasi, approvato in Usa e in Europa (non è ancora in commercio in Italia) per l’uso nella terapia della leucemia mieloide cronica in fase cronica e della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in pazienti nei quali è stata identificata la mutazione T315I a ad altri farmaci della stessa.

Ponatinib è stato progettato per aggirare una delle più comuni mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi, la sostituzione "gatekeeper" T315I che blocca il legame di tutti e tre i farmaci attualmente approvati della classe: imatinib e i più recenti dasatinib, nilotinib e bosutinib.

Il farmaco, che si assume per via orale una volta al giorno, è considerato un pan-inibitore della proteina BCR-ABL perché è efficace contro tutte le forme native e quelle mutanti testate di questa proteina prodotta dal cromosoma Philadelphia, che dà luogo alla LMC e alla LLA Ph-positiva.