Il nuovo inibitore delle tirosin chinasi ponatinib sembra essere particolarmente promettente come trattamento delle leucemie cromosoma Philadelphia-positive (Ph+) resistenti ad altri farmaci della stessa classe. A dimostrarlo è uno studio di fase I appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

In questo trial, il farmaco ha portato a una risposta ematologica completa nella quasi totalità dei pazienti (dal 98 al 100%) con leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica pesantemente pre-trattati e resistenti agli inibitori delle tirosin chinasi, a prescindere dallo status mutazionale. Infatti, la risposta si è ottenuta sia nei soggetti con la mutazione BCR-ABL T315I, sia in quelli con altre mutazioni sia in quelli senza alcuna mutazione.

Tra i pazienti in stadio avanzato – LMC in fase accelerata o blastica e leucemia linfoblastica acuta (LLA) cromosoma Philadelphia-positiva – le percentuali sono state del 36% per quanto riguarda la risposta ematologica maggiore e 32% per la risposta citogenetica maggiore.
I risultati mostrato che ponatinib ha un’alta attività clinica, con una tossicità di basso grado nel complesso gestibile e con eventi avversi pancreatici correlati alla dose, anch’essi gestibili.

"I risultati sono molto incoraggianti" scrive John M. Goldman, dell'Imperial College di Londra, nel suo editoriale di commento. "Ponatinib, inibitore delle tirosin-chinasi di terza generazione, potrebbe rivelarsi il migliore del gruppo per la gestione della LMC" suggerisce l’esperto, aggiungendo che il farmaco “potrebbe anche essere utile per il trattamento della malattia in fase avanzata, un settore in cui gli altri inibitori della tirosin-chinasi non hanno ottenuto grossi successi".

Il nuovo inibitore è stato progettato per aggirare una delle più comuni mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi, la sostituzione "gatekeeper" T315I che blocca il legame di tutti e tre i farmaci attualmente approvati della classe: imatinib e i più recenti dasatinib e nilotinib.

Ponatinib, che si assume per via orale una volta al giorno, è considerato un pan-inibitore della proteina BCR-ABL perché è efficace contro tutte le forme native e quelle mutanti testate di questa proteina prodotta dal cromosoma Philadelphia, che dà luogo alla LMC e alla LLA Ph-positiva.

Lo studio appena uscito sul Nejm ha coinvolto 81 pazienti con neoplasie ematologiche resistenti, di cui 60 con LMC e cinque con LLA Ph-positiva, sui quali sono stati testate diverse dosi dell’inibitore (da 2 a 60 mg/die), seguendo i partecipanti in media per 56 settimane.
Tutti i pazienti avevano avuto una recidiva o erano resistenti al trattamento con imatinib, dasatinib o nilotinib e il 91% era già stato trattato con due o più di questi farmaci e il 51% con tutti e tre.

Nei 43 pazienti analizzabili con LMC in fase cronica, il 98% ha mostrato una risposta ematologica completa, il 72% una risposta citogenetica maggiore e il 44% una risposta molecolare maggiore.

Nei 12 con la mutazione T315I, il 100% ha avuto una risposta ematologica completa e il 92% una risposta citogenetica maggiore.
Invece, nei 13 con LMC in fase cronica senza mutazioni rilevabili, il 100% ha avuto una risposta ematologica completa e il 62% una risposta citogenetica maggiore.

"Questi dati reggono bene il confronto con quelli relativi agli inibitori della tirosin-chinasi di seconda generazione, utilizzati dopo il fallimento di imatinib (con i quali il tasso di risposta citogenetica maggiore va dal 35% al 63%) o dopo il fallimento di due farmaci (tasso di risposta citogenetica maggiore tra il 32% e il  50%)” scrivono gli autori, guidati da Jorge E. Cortes, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston.
L’aumento della dose di ponatinib da 2 a 30 mg/die non ha evidenziato nessuna tossicità dose-limitante. E, nonostante un caso di rash cutaneo di grado 3 con 45 mg, questo dosaggio è quello raccomandato dagli autori per gli studi successivi.
Con 60 mg, quattro pazienti hanno mostrato un aumento degli enzimi pancreatici e una pancreatite clinica, uno affaticamento di grado di grado 3 e un altro un aumento degli enzimi epatici, sempre di grado 3.

Nel complesso ci sono stati 11 casi di pancreatite, otto dei quali gravi. La maggior parte di questi eventi è stata, però, autolimitante e non ha portato il paziente a sospendere il trattamento con ponatinib.

I più comuni eventi avversi correlati al trattamento sono stati problemi cutanei (con una frequenza del 32%), come il rash e l'acne, e sintomi costituzionali quali artralgia, affaticamento e nausea, per lo più di grado 1 o 2.
Anche la mielosoppressione è stata di frequente riscontro, come previsto dagli autori per una popolazione pesantemente pretrattata come quella dello studio.

Anche se lo studio uscito ora sul Nejm è di fase I, ponatinib è entrato già da un po’ in fase II, dove ha confermato la sua buona attività antileucemica. Nel giugno scorso, all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), sono stati infatti presentati i risultati, positivi, dello studio PACES, che valutato il farmaco su 444 pazienti trattati con ponatinib 45 mg/die.

J.E. Cortes, et al. Ponatinib in refractory philadelphia chromosome–positive leukemias. N Engl J Med 2012; 367: 2075-208
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