Gli effetti anticoagulanti dei nuovi inibitori del fattore Xa potrebbe essere antagonizzati da diversi agenti emostatici attualmente utilizzati per controllare il sanguinamento eccessivo in altre situazioni, come ad esempio l’overdose di warfarin. A suggerirlo è un nuovo studio, non il primo, pubblicato sulla rivista Thrombosis and Haemostasis e opera di ricercatori giapponesi di Daiichi Sankyo.

Gli inibitori del fattore Xa, insieme con l’inibitore diretto della trombina dabigatran, sono promettenti alternative al warfarin, molto più facili da usare perché non necessitano di monitoraggio. Tuttavia, non è chiaro come fronteggiare i casi di sanguinamento eccessivo che possono verificarsi con questi agenti, perché non sono disponibili farmaci specifici in grado di bloccarne e invertirne l’effetto.

Un piccolo studio pubblicato l'anno scorso ha mostrato che un concentrato di complesso protrombinico sembra in grado di ripristinare la coagulabilità del sangue in volontari sani trattati con l'inibitore del fattore Xa rivaroxaban, ma non ha mostrato alcun effetto su dabigatran.

In questo nuovo studio, un concentrato di complesso protrombinico (PPSB-HT), un concentrato di complesso protrombinico attivato (Feiba) e un fattore VIIa ricombinante (rFVIIa) hanno mostrato di antagonizzare in modo significativo l'effetto anticoagulante dell’inibitore del fattore Xa edoxaban in vitro e gli ultimi due prodotti hanno antagonizzato in modo significativo il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto da edoxaban nei ratti.

Riguardo ai possibili rischi protrombotici insiti nella somministrazione di fattori della coagulazione, gli autori dello studio scrivono che non si poteva escludere la possibilità di formazione di trombi nei ratti trattati con edoxaban e con rFVIIa rispetto al trattamento con il solo edoxaban, ma che in realtà non si è osservato un aumento della formazione di trombi quando si è aggiunto il fattore della coagulazione all’anticoagulante.

In questo lavoro, rFVIIa si è dimostrato più efficace di Feiba come antagonista nei confronti di edoxaban, mentre uno studio precedente aveva suggerito che Feiba è in grado di antagonizzare meglio di rFVIIa il prolungamento del tempo di sanguinamento nei ratti trattati con alte dosi di melagatran, un inibitore diretto della trombina. L’efficacia dei diversi antagonisti sembra dunque variare a seconda dell’anticoagulante.

Gli autori scrivono nella discussione che, ovviamente, la scelta del dosaggio degli agenti emostatici è fondamentale per bilanciare il livello di coagulazione in ambito clinico, informazione che non si è potuta ottenere in questo studio in vitro e sull’animale, e che è andrà ricavata da trial clinici sull’uomo.

Attualmente edoxaban è finora disponibile solo in Giappone per la profilassi del tromboembolismo venoso (TEV) dopo interventi di chirurgia ortopedica. È stato studiato in sperimentazioni su larga scala negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento del TEV e nella fibrillazione atriale.

Circa la possibilità che i dati ottenuti nello studio possano essere validi anche per altri inibitori del fattore Xa, come rivaroxaban e apixaban, l’autore senior Yoshiyuki Morishima ha detto che non ci sono certezze al riguardo anche se alcuni lavori sembrano indicare di sì.

Ander Cohen, del Kings College Hospital di Londra, uno degli autori di un trial su edoxaban nel trattamento del TEV, ha detto che risultati simili sono stati evidenziati con questi agenti emostatici anche con altri agenti del fattore Xa, anche sull’uomo e non solo sull’animale. Il ricercatore ha aggiunto che i prodotti emostatici valutati in questo studio sembrano utilizzabili con tutti gli inibitori del fattore Xa e forse anche con dabigatran.

In presenza di un sanguinamento eccessivo dopo trattamento con uno dei nuovi anticoagulanti, Cohen ha spiegato che darebbe ai suoi pazienti una terapia di supporto (ad esempio, fluidi, ossigeno e trasfusioni di sangue) e poi questi agenti.

T. Fukuda, et al. Reversal of anticoagulant effects of edoxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, with haemostatic agents. Thromb Haemost 2012;107:253-259.
leggi