Secondo un lavoro di autori francesi appena pubblicato sulla rivista Annals of Oncology, il trattamento con gli inibitori della proteina mTOR potrebbe essere associato a nefrotossicità acuta. Il team descrive quattro casi di pazienti affetti da un tumore che hanno sviluppato un grave danno renale (necrosi tubulare acuta), apparentemente legato all’inibizione di mTOR.

"Crediamo che queste siano le prime segnalazioni di un’inaspettata nefrotossicità acuta legata all’inibizione di mTOR", scrivono gli autori, guidati da Hassane Izzedine, del Dipartimento di Nefrologia dell’ospedale La Pitié-Salpêtrière di Parigi. "Oncologi e nefrologi devono essere a conoscenza di questo possibile effetto collaterale e si consiglia di monitorare la funzionalità renale ad intervalli regolari nei pazienti affetti da tumore trattati con inibitori di mTOR" aggiungono.

Tuttavia, secondo Sheron Latcha, del Memorial Sloan-Kettering Cancer di New York, la relazione tra l'inibizione di mTOR e la necrosi tubulare acuta non è chiara. "Stabilire un rapporto causa-effetto tra questo evento avverso e il solo farmaco è difficile" ha detto l’esperta in un’intervista.

Il pathway di mTOR è spesso attivato in modo aberrante nei tumori ed è un obiettivo terapeutico nel trattamento del cancro. La rapamicina e i suoi analoghi temsirolimus (Torisel), everolimus (Afinitor) e ridaforolimus, un farmaco sperimentale sviluppato da Merck e Ariad Pharmaceuticals, hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del carcinoma a cellule renali e sono in fase di studio in altri tipi di cancro, osservano gli autori.

Tuttavia, questi farmaci sono risultati associati a eventi avversi che possono essere gravi e/o debilitanti, soprattutto stomatiti, rash, iperglicemia e dislipidemia, stanchezza e polmonite. Inoltre, gli inibitori di mTOR sono risultati associati a una lieve insufficienza renale e a edema periferico.

Tuttavia, non erano mai stati segnalati in precedenza casi di lesioni acute provocate dagli inibitori di mTOR. Gli autori transalpini scrivono che, per quanto ne sappiano, i casi clinici riportati nel loro lavoro sono i primi a descrivere questo tipo di evento avverso dopo un trattamento con inibitori di mTOR.

"Gli inibitori di mTOR sono utilizzati principalmente dai centri in cui si effettuano trapianti di rene" ha fatto notare la Latcha. "Quando li si utilizza, non li si utilizza come terapia immunosoppressiva di prima linea. Pertanto, i dati sugli inibitori mTOR sono limitati, anche quelli provenienti dai centri trapianto” ha sottolineato la specialista. "Inoltre” ha aggiunto “nella popolazione dei pazienti  trapiantati di rene, sono molti i fattori che possono causare necrosi tubulare acuta in caso di esposizione agli inibitori di mTOR”.

Il primo caso è quello di una donna di 57 anni con un carcinoma renale sinistro con metastasi polmonari e ossee sottoposta nel marzo 2005 alla nefrectomia e trattata con acido zoledronico, interferone e poi sunitinib fino a progressione della malattia nel 2011. Nel giugno 2012, il suo livello di creatinina sierica era 117 mmol/l, per cui si è iniziata una terapia con everolimus 10 mg/die.

Durante il mese di agosto, il suo livello di creatinina sierica è salito a 132 mmol/l, a settembre è passato a 154 mmol/l, a ottobre è aumentato ancora, arrivando a 284 mmol/l. e in novembre era pari a 777 mmol/l, anche dopo che i medici hanno ridotto la dose di everolimus.

Dopo 6 mesi di trattamento con everolimus, la pressione arteriosa della donna era 140/85 mmHg e la paziente pesava 45 kg (aveva subito un calo ponderale di 5 kg). La creatinina sierica era pari a 707 mmol/l, l’emoglobina a 9,1 g/dl, la conta piastrinica era di 390.000/mm3, il livello di aptoglobina pari a 4,39 g/l e l'escrezione proteica giornaliera uguale a 0,4 g.

Alla biopsia renale, i medici hanno osservato una necrosi tubulare grave, associata a denudamento delle membrane basali tubulari, alla presenza di frammenti di cellule e di globuli rossi nel lume tubulare, e a dismorfia cellulare.

Non è stato necessario ricorrere all’emodialisi, il trattamento con everolimus è stato sospeso, anche se è proseguita quello con acido zoledronico. La sospensione dell’immunosoppressore ha portato rapidamente al recupero della paziente. Quattro settimane più tardi, infatti, il livello di creatinina sierica della donna era sceso a 200 micromol/l.

Il secondo caso riguarda nuovamente una donna, una paziente di 59 anni con una storia di adenocarcinoma del polmone metastatico, trattato nel giugno 2009 con cisplatino e pemetrexed. Il cisplatino è stato sospeso nel novembre 2010 e quello con pemetrexed è continuato fino alla progressione. Sei mesi più tardi, è stato introdotta la gemcitabina, seguita da carboplatino e pemetrexed.

Nei primi mesi del 2012, le metastasi frontali sono state trattate con la chirurgia stereotassica e la radioterapia, e poco dopo è stata avviata la terapia con un inibitore di mTOR. La paziente non aveva una storia di malattia renale e al momento del trattamento di induzione il suo livello di creatinina sierica era pari a 96 mmol/l. La creatininemia è salita a 185 micromol/l alla settimana 2 e 194 micromol/l alla settimana 4, dopodiché il trattamento con l’inibitore è stato interrotto.

La biopsia renale ha evidenziato una grave necrosi tubulare, con la maggior parte dei tubuli dilatati e la maggior parte dei glomeruli ischemici. Sei settimane dopo che il farmaco è stato interrotto, il livello di creatinina sierica si è abbassato, arrivando a 77 mmol/l.


Anche il terzo caso riguarda una donna, paziente di 56 anni, con una storia di linfoma mediastinico delle cellule B, pesantemente pretrattata ne periodo tra il dicembre 2011 e il marzo 2012 con otto cicli di regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide doxorubicina, vincristina e prednisone) e con svariate linee di chemioterapia, rivelatesi inefficaci, comprese chemioterapie contenenti gemcitabina e desametasone. Nel giugno 2012, i medici hanno provato a trattarla con un inibitore di mTOR. Il suo livello di creatinina sierica, che prima del trattamento era pari a 50 micromol/l, è subito salito bruscamente, arrivando a 115 micromol/l una settimana dopo. L’analisi delle urine ha rivelato un’escrezione proteica giornaliera di 0,5 g, senza globuli bianchi o rossi, mentre la biopsia ha documentato una necrosi tubulare lieve.


A quel punto, i curanti hanno interrotto la terapia con l'inibitore di mTOR; la sospensione ha portato velocemente a una normalizzazione della creatinina sierica, che 10 giorni più tardi era di 70 micromol/l e 6 mesi più tardi era scesa ulteriormente a 60 micromol/l.


L’ultimo caso, invece, riguarda un uomo di 73 anni che aveva una storia di malattia renale cronica ipertensiva e un livello basale di creatinina sierica di 200 micromol/l. Nel febbraio 2009 al paziente è stato diagnosticato un linfoma a cellule mantellari, trattato con sei cicli di rituximab, doxorubicina, bortezomib e desametasone, poi sostituiti con rituximab, desametasone, oxaliplatino e citarabin nell’agosto 2010.


Nel gennaio 2011 è stata avviata una terapia di mantenimento con temsirolimus e un mese dopo il livello di creatinina sierica risultava pari a 245-406 mmol/l. Dopo 5 settimane di terapia con l’inibitore, la pressione sanguigna era di 180/90 mmHg, il valore della creatinina sierica era di 484 mmol/l, l’urea nel sangue era pari a 34 mmol/l, il livello di emoglobina pari a 8,6 g/dl e la conta piastrinica era di 27.000/mm3.


La biopsia renale ha mostrato una grave necrosi tubulare, con denudamento delle membrane basali tubulari, presenza di frammenti di cellule e di globuli rossi nel lume tubulare. Il paziente è tuttora in dialisi.


Gli autori sottolineano che tre pazienti non avevano una storia di diabete mellito, ipertensione, né erano mai stati trattati con agenti potenzialmente nefrotossici. Inoltre, in tutti e quattro i casi sono state escluse cause renali correlate.


Una recente metanalisi, pubblicata online l'8 maggio sempre su Annals of Oncology, ha valutato l'incidenza e il rischio di mortalità correlata al trattamento con inibitori di mTOR. Durante la nostra ricerca di studi relativi agli eventi avversi associati al trattamento con inibitori di mTOR, ne abbiamo trovati diversi che abbiamo incluso nella nostra metanalisi, la quale ha individuato tra le cause di decesso l'insufficienza renale acuta", ha detto una delle autrici, Marina Kaymakcalan, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, alla quale è stato chiesto di commentare il lavoro dei colleghi francesi. Tuttavia, ha specificato la ricercatrice, “nessuno di questi trial ha indicato che l'insufficienza renale acuta era effettivamente dovuta a una necrosi tubulare acuta".


"Credo che sia difficile attribuire la necrosi tubulare acuta interamente all’uso degli inibitori di mTOR nei casi in cui i pazienti hanno già fatto un trattamento con altri farmaci nefrotossici o lo stanno facendo in concomitanza, come è accaduto, per esempio, nel primo caso riportato nel lavoro, in cui la paziente assumeva anche acido zoledronico, dato che la necrosi tubulare acuta indotta da  bifosonati è un effetto avverso noto di questi farmaci" ha affermato la Kaymakcalan.


H. Izzedine, et al. Acute tubular necrosis associated with mTOR inhibitor therapy: a real entity biopsy-proven. Ann Oncol 2013; doi: 10.1093/annonc/mdt233
http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2013/06/23/annonc.mdt233.abstract