Prevenzione del tromboembolismo venoso nei pazienti oncologici, agenti orali possibile nuovo standard of care

Due ampi studi presentati al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH) dimostrano che un anticoagulante orale potrebbe prendere il posto dell'eparina iniettabile a basso peso molecolare per il trattamento e la prevenzione delle recidive di un tromboembolismo venoso (TEV) acuto nei pazienti oncologici.

Due ampi studi presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) dimostrano che un anticoagulante orale potrebbe prendere il posto dell’eparina iniettabile a basso peso molecolare per il trattamento e la prevenzione delle recidive di un tromboembolismo venoso (TEV) acuto nei pazienti oncologici.

Due studi
Uno è lo studio Select-d, nel quale i pazienti trattati con rivaroxaban hanno mostrato un'incidenza di TEV a 6 mesi più bassa rispetto a quelli trattati con l’eparina a basso peso molecolare dalteparina: 4% contro 11%.

Tuttavia, in questo trial, il tasso di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti è risultato più alto con rivaroxaban che non con dalteparina - 13% contro 2%- a suggerire che l’anticoagulante orale potrebbe essere un’alternativa sicura e vantaggiosa solo in pazienti selezionati.

"L'efficacia è indubbia, ma dobbiamo bilanciarla con le complicanze emorragiche" ha detto l'autrice principale dello studio, Annie Young, dell’Università di Warwick, nel Regno Unito. "Il messaggio del trial, a mio parere, è che bisogna fare un'attenta discussione con il paziente e valutare in ognuno di essi il rischio di sanguinamento e il rischio di recidiva" ha aggiunto la professoressa.

Un altro studio presentato al congresso, l’Hokusai VTE Cancer study, ha dato un risultato simile, evidenziando la non inferiorità di un agente orale, edoxaban, rispetto all’eparina a basso peso molecolare in pazienti con TEV associato al tumore. I due agenti hanno dato risultati simili in termini di TEV ricorrente o sanguinamenti maggiori gravi, anche se l’incidenza dei sanguinamenti maggiori è risultata maggiore con l'agente orale.

L'autore principale dello studio Hokusai, Gary Raskob, della University of Oklahoma di Oklahoma City, ha sottolineato che i risultati dei due studi rafforzano il concetto della validità d'uso degli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) come alternativa all’eparina a basso peso molecolare iniettabile per il trattamento del TEV associato al cancro.

Risultati simili
"I risultati di questi due studi sono più simili che diversi. Se si applicano gli intervalli di confidenza statistica ai risultati dello studio Select-d e ai nostri, si sovrappongono notevolmente" ha affermato Raskob.

"Ora abbiamo due studi con risultati coerenti che probabilmente porteranno a sostituire nella maggior parte dei pazienti un'eparina a basso peso molecolare con un anticoagulante orale diretto" ha aggiunto Raskob, sottolineando, tuttavia, che potrebbero fare eccezione i soggetti con sanguinamenti gastrointestinali, per via dell'eccesso di sanguinamenti osservato in questo sottogruppo.

Gli ha fatto eco il moderatore della conferenza stampa nella quale sono stati presentati i due trial, Robert A. Brodsky, della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, il quale ha detto di ritenere che gli anticoagulanti "stiano per diventare un nuovo standard di cura" in questo setting.

Il costo di questi nuovi agenti, tuttavia, potrebbe rappresentare un problema. Gli ospedali o i sistemi sanitari in tutto il mondo possono essere frenati dal prezzo più alto degli agenti orali rispetto all’eparina iniettabile, ma resta da vedere se ciò effettivamente accadrà.

I pazienti oncologici sono a rischio di complicanze trombotiche e la maggior parte delle linee guida raccomanda l’eparina a basso peso molecolare per la terapia iniziale e a lungo termine. I DOAC hanno un’efficacia simile a quella degli antagonisti della vitamina K e sono risultati associati a un sanguinamento meno frequente e meno grave.

Questi nuovi anticoagulanti sono ampiamente usati per il trattamento del TEV nei pazienti non oncologici, ma non era ancora del tutto chiaro se potessero essere un'alternativa per il TEV associato al cancro. “I clinici li stanno già utilizzando i DOAC nella pratica clinica per questi pazienti, ma finora erano stati fatti pochi confronti fra i due regimi” ha sottolineato la Young.

Lo studio Select-d
Nello studio Select-d, uno studio pilota mlticentrico, randomizzato e in aperto, i ricercatori hanno assegnato in modo casuale e i parti uguali 406 pazienti oncologici arruolati presso 58 centri del Regno Unito al trattamento con dalteparina (200 UI/kg al giorno per il primo mese e 150 UI/kg per i mesi successivi fino al sesto) o rivaroxaban (15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno per un totale di 6 mesi). Dopo 6 mesi di trattamento, i pazienti con trombosi venosa residua e pazienti con embolia polmonare al momento della presentazione potevano essere nuovamente randomizzati e assegnati a un placebo o a rivaroxaban per ulteriori 6 mesi.

L’endpoint primario era rappresentato dall’incidenza delle recidive di TEV, mentre gli endpoint secondari comprendevano i sanguinamenti maggiori e i sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti, questi ultimi definiti come i sanguinamenti conclamati che richiedevano una visita medica non programmata o l’interruzione del trattamento anticoagulante, nonché l’accettabilità, la sopravvivenza e dati di farmacoeconomia.

I partecipanti avevano un’età mediana di 67 anni, più della metà era di sesso maschile (53%) e la maggioranza erano bianchi (95%). Al momento della presentazione, 156 pazienti (il 38%) avevano una malattia in stadio iniziale o localmente avanzata, 240 (il 59%) una malattia metastatica e 10 (il 3%). neoplasie ematologiche. Più della metà dei partecipanti (214, il 53%) aveva avuto un’embolia polmonare accidentale e i rimanenti una trombosi venosa profonda prossimale dell'arto inferiore sintomatica (192, il 47%).

Inoltre, circa due terzi dei pazienti (280, il 69%) stavano facendo un trattamento antitumorale al momento quando hanno avuto il TEV: la maggior parte (232, l’83%) stava facendo la chemioterapia e 41 (il 15%) una terapia mirata.

Meno recidive di TEV, ma più sanguinamenti
Il trattamento con rivaroxaban si è associato a un’incidenza di recidive di TEV inferiore rispetto a quello con l’eparina iniettabile: 4% (IC al 95% 2%-9%) contro 11% (IC al 95% 7%-17%).

L’incidenza dei sanguinamenti maggiori è risultata simile nei due gruppi di trattamento: ci sono stati sei episodi di sanguinamento in sei pazienti (3%; IC al 95% 1%-6%) nel gruppo trattato con dalteparina e 9 episodi in otto pazienti (4%, IC al 95% 2%-8%) nel gruppo trattato con rivaroxaban. Tuttavia, il tasso di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti è apparso più alto tra i pazienti trattati con l’anticoagulante orale: 28 episodi emorragici in 27 pazienti (13%; IC al 95% 9%-19%) contro cinque episodi emorragici in cinque pazienti (2%; IC al 95% 1%-6%) nel gruppo trattato con dalteparina.

Complessivamente, i pazienti che hanno avuto sanguinamenti maggiori o sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti sono stati tre volte di più numerosi nel gruppo trattato con rivaroxaban rispetto al gruppo trattato con dalteparina: 34 (17%, IC al 95% 12%-22%) contro 11 (5%; IC al 95% 3%-9%).

Ulteriori analisi
I ricercatori stanno ora facendo ulteriori analisi per cercare di capire quali siano i fattori che potrebbero aver contribuito a queste differenze.
"Ora i medici hanno a disposizione i dati di questo studio che indicano come i DOAC siano potenzialmente sicuri nei pazienti oncologici. Dobbiamo, però, valutare diversi gruppi di persone e diversi tipi di sanguinamenti in modo più dettagliato, in modo da poter scegliere il trattamento migliore per ciascun paziente" ha affermato la Young.

In totale, 208 pazienti (il 54%) hanno completato i 6 mesi di trattamento previsti dal protocollo.

La sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi risultata simile nei due gruppi: 74% (IC al 95% 68%-80%) nel gruppo trattato con rivaroxaban contro 70% (IC al 95% 63%-76%) nel gruppo trattato con dalteparina.

Al momento è già in corso un ampio studio di fase III volto a confermare la validità di rivaroxaban per il trattamento del TEV nei pazienti oncologici".

Alessandra Terzaghi

A. Young, et al. Anticoagulation Therapy in Selected Cancer Patients at Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism: Results of the Select-D Pilot Trial. ASH 2017; abstract 625.
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