Probiotici multiceppo riducono diarrea indotta da chemioterapici #ESMO2018

Il ricorso a concentrazioni elevate di una miscela di probiotici multiceppo è in grado di ridurre gli episodi di diarrea indotta da chemioterapici (CID) di grado lieve-moderato nei pazienti oncologici. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2/3 condotto in India e presentato recentemente a Monaco di Baviera, in occasione del congresso annuale dell'ESMO.

Il ricorso a concentrazioni elevate di una miscela di probiotici multiceppo è in grado di ridurre gli episodi di diarrea indotta da chemioterapici (CID) di grado lieve-moderato nei pazienti oncologici. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2/3 condotto in India e presentato recentemente a Monaco di Baviera, in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

«Questo è, probabilmente, il primo trial clinico randomizzato e controllato contro placebo di dimensioni sufficientemente ampie ad aver analizzato il ruolo di una miscela di probiotici multiceppo a concentrazioni elevate in pazienti con diarrea indotta da chemioterapici» ha sottolineato l’autore principale dello studio Atul Sharma, dell’Ambedkar Institute Rotary Cancer Hospital di New Delhi.

«Per quanto lo studio non abbia centrato l’endpoint primario della riduzione dell’incidenza di diarrea di grado 3 e 4 (per mancata significatività statistica)» ha aggiunto il ricercatore «il trattamento in esame ha aiutato a ridurre l’incidenza della diarrea di qualsiasi grado. Inoltre, è stato in grado di ridurre i livelli di alcuni marker di infiammazione, il significato dei quali deve essere ora oggetto di approfondimento».

Razionale e disegno dello studio
La diarrea indotta da chemioterapici rappresenta un noto effetto collaterale di comune riscontro in oncologia, associato a perdita di peso, malnutrizione e interruzione del trattamento chemioterapico.

La chemioterapia, infatti, induce variazioni nella composizione della microflora intestinale nativa e, in questo modo, riduce l’incidenza della diarrea di grado severo.
Gli autori dello studio presentato a Monaco hanno voluto verificare la fondatezza dell’ipotesi che la somministrazione di una miscela di probiotici multiceppo a concentrazione elevata sia in grado di facilitare il ritorno a una composizione della microflora intestinale più equilibrata, riducendo in tal modo l’incidenza della diarrea di grado più severo.

Lo studio, un trial clinico monocentrico, randomizzato e controllato con placebo, condotto in doppio cieco, prevedeva in origine il reclutamento di 242 pazienti, ma il protocollo è stato poi modificato in modo da arruolarne 291 pazienti, al fine di considerare eventuali “perdite” di pazienti al follow-up o deviazioni al protocollo.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dall’incidenza di diarrea di grado 3 e 4, ma gli autori hanno eseguito anche una valutazione dei livelli sierici di alcuni marker (VEGF, clusterina) e della calprotectina nelle feci.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con una bustina contenente una miscela di probiotici due volte al giorno (900 miliardi di CFU/bustina contenente miscela di quattro ceppi di Lactobacilli, tre ceppi di Bifidobatteri e un ceppo di Streptococcus thermophilus) o di placebo, 2 settimane prima dell’inizio della chemioterapia e fino a 2 settimane dopo il termine del terzo ciclo di chemioterapia.

Risultati principali
L’incidenza di episodi di diarrea di grado 3 è stata pari all’8% per i pazienti che avevano assunto probiotici e 4,1% per quelli del gruppo placebo (P = 0,088), mentre quella degli episodi di diarrea di grado 4, è stata pari, rispettivamente, al 2% e 0% (P = 0,050).
Considerando tutti i gradi di classificazione della severità degli episodi diarroici, sono stati riscontrati 199 episodi di diarrea nei pazienti che avevano assunto probiotici e 220 episodi nel gruppo di controllo (P = 0,019).
L’analisi dei marker ematici (VEGF e clusetina) e della calprotectina fecale, infine, ha evidenziato una riduzione dei livelli di questi marker nei pazienti che avevano assunto la miscela di probiotici multiceppo.

I commenti allo studio… e un invito alla prudenza
«I dati suggeriscono che i probiotici rappresentano potenzialmente un approccio semplice e nuovo alla riduzione della diarrea indotta dai chemioterapici, anche se sono necessari nuovi studi che confermino tale ipotesi» ha commentato Michal Mego, direttore del secondo dipartimento di Oncologia presso la Comenius University di Bratislava, non coinvolto nello studio.

«Dal momento, però, che i probiotici sono microrganismi viventi, esiste un rischio potenziale di infezione iatrogena nei pazienti oncologici immunocompromessi e, per questa ragione, i dati di sicurezza e gli eventi avversi associati con la loro assunzione potrebbero influire in futuro sul loro ruolo nella prevenzione della diarrea indotta da chemioterapici» ha aggiunto l’esperto dell’ESMO.

John B.A.G. Haanen, del Policlinico Universitario di Leiden, nei Paesi Bassi, ha confermato l’interesse dello studio per la materia in questione,  «…in ragione dell’effetto del microbioma intestinale sulla risposta e la tossicità nei pazienti oncologici trattati con inibitori dei checkpoint immunitari e dei recenti trial in cui si è valutato il trapianto di feci come strategia per per migliorare gli outcome clinici associati all’impiego di questi farmaci antitumorali».

«Resta da capire se i probiotici utilizzati in questo specifico trial clinico randomizzato influenzino positivamente o meno il sistema immunitario. Di qui la necessità di condurre ulteriori studi su questo aspetto, su un numero più elevato di pazienti trattati con l’immunoterapia, prima di arrivare a raccomandare l’utilizzo su larga scala dei probiotici per ridurre la diarrea indotta dai chemioterapici».


A. Sharma et al. Final results of a phase II/III, randomized, double blind, placebo-controlled study to investigate the efficacy of a high potency multistrain probiotic, on chemotherapy induced diarrhea in cancer patients receiving fluropyrimidines and/or irinotecan based therapy. ESMO 2018; abstract 1682O_PR
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