Rabdomiosarcoma pediatrico, chemio di mantenimento a basse dosi aumenta la sopravvivenza. Primo progresso dopo 30 anni. #ASCO2018

Uno studio europeo, coordinato a Padova e finanziato dalla Fondazione Città della Speranza, è stato selezionato dall'American Society of Clinical Oncology per l'impatto che avrà sulla cura dei pazienti ammalati di rabdomiosarcoma, un sarcoma. cioè un tumore maligno, derivante dalle cellule muscolari striate. Il rabdomiosarcoma è il più frequente sarcoma delle parti molli in età pediatrica. I risultati illustrati ieri all'ASCO Annual Meeting di Chicago dal prof. Gianni Bisogno.

Un ciclo di 6 mesi di chemioterapia di mantenimento a basse dosi somministrata dopo la chemioterapia intensiva standard di cura migliora in modo significativo sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da malattia (DFS) dei bambini affetti da rabdomiosarcoma pediatrico ad alto rischio di recidiva.

A dimostrarlo sono i risultati di un importante studio multicentrico coordinato dallo European paediatric Soft tissue sarcoma Study Group (EpSSG) e inserito fra i quattro lavori presentati in sessione plenaria al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L’aggiunta della chemio di mantenimento ad alto dosaggio alla terapia iniziale standard ha aumentato l’OS a 5 anni del 13% e la DFS a 5 anni di circa l’8%.

Questi risultati, salutati come uno dei quattro progressi clinici più importanti emersi dagli oltre 5800 abstract presentati al convegno, sono destinati a cambiare gli standard di cura in Europa e, secondo gli autori dello studio, probabilmente anche nel resto del mondo.

Primo miglioramento dopo 30 anni
"Abbiamo trattato il rabdomiosarcoma allo stesso modo per più di 30 anni e, sebbene siano stati provati diversi approcci, il nostro studio è stato il primo in grado di dimostrare un effettivo miglioramento della sopravvivenza dei pazienti” ha affermato l’autore principale del trial, Gianni Bisogno, del Dipartimento della salute della donna e del bambino dell’Università degli Studi di Padova - Azienda Ospedaliera.

“Grazie a un uso innovativo dei farmaci esistenti, stiamo stabilendo un nuovo standard di cura e, soprattutto, stiamo aiutando bambini e adolescenti con questo tumore raro a vivere più a lungo e con meno rischi di recidiva" ha proseguito il professore.

"Alla fine di questo studio lungo e non facile, abbiamo concluso che il mantenimento è un trattamento efficace e ben tollerato per i bambini con rabdomiosarcoma ad alto rischio e il nostro gruppo ha deciso che questo è il nuovo trattamento standard per i pazienti: almeno in Europa, manterremo la chemioterapia intensiva standard e poi continueremo con altri 6 mesi di chemioterapia a basso dosaggio " ha aggiunto Bisogno, che è anche il presidente dell’EpSSG.

L’oncologo ha poi sottolineato che questo nuovo approccio basato sulla terapia di mantenimento potenzialmente potrebbe essere applicato anche ad altri tumori pediatrici.
Lo stato dell’arte

Il rabdomiosarcoma è una rara neoplasia dei tessuti molli, diagnosticata ogni anno in 320 bambini nell'Unione europea e in 350 negli Stati Uniti. È il più frequente sarcoma delle parti molli in età pediatrica e rappresenta il 4% di tutti i tumori infantili. Ha origine nel tessuto muscolare, in particolare dalle cellule muscolari striate, e può manifestarsi in qualsiasi parte del corpo, ma più spesso nella testa, nel collo, negli arti e nell'addome.

La prognosi è generalmente buona: fino all'80% dei bambini può essere curato tramite chemioterapia intensiva, radioterapia e chirurgia, e i pazienti che sono vivi a 5 anni sono considerati guariti, perché la recidiva non è frequente. La percentuale di cura scende al 20-30% per quei bambini che presentano metastasi alla diagnosi o una recidiva dopo il trattamento iniziale.
Il trattamento standard è rappresentato da un regime di 6-8 mesi che comprende 9 cicli di chemioterapia ad alte dosi, radioterapia e chirurgia.
"Alla fine del trattamento standard più del 90% dei bambini non ha evidenza di tumore, ma sappiamo che dopo uno o 2 anni un terzo di questi bambini ricade e la maggior parte di essi muore", ha detto Bisogno, spiegando come si è arrivati a sperimentare la terapia di mantenimento.
“La malattia residua persistente rappresenta l’ostacolo maggiore al miglioramento delle percentuali di cura in questi pazienti” ha aggiunto il professore.
L’obiettivo del trial era vedere se una chemioterapia a basso dosaggio somministrata come mantenimento sia efficace contro la malattia minima residua ancora presente dopo la chemioterapia standard, ha spiegato l’oncologo.

Lo studio
Lo studio dell’EpSSG (chiamato RMS2005 Maintenance study) ha richiesto ben 11 per essere completato, in parte a causa della rarità della malattia e delle difficoltà nel raggiungere gli obiettivi di arruolamento. Il primo paziente è stato arruolato nell’aprile 2006 e il trial è terminato nel dicembre 2016.
La sperimentazione, alla quale hanno collaborato più di 100 centri di oncologia pediatrica aderenti all’EpSSG, situati in 14 nazioni europee, ha coinvolto 371 pazienti di età compresa tra 6 mesi e 21 anni (il 79% aveva meno di 10 anni), considerati ad alto rischio di recidiva a causa di tumori di grandi dimensioni o situati in una parte del corpo difficile da trattare (ad esempio la testa), ma senza evidenza di metastasi.

Dopo aver completato il consueto trattamento standard, i partecipanti sono stati assegnati in parti uguali all’interruzione del trattamento o alla continuazione con la terapia di mantenimento per altri 6 mesi.

Il trattamento standard comprendeva 9 cicli di chemioterapia ad alte dosi (una combinazione di ifosfamide, vincristina e actinomicina D, più o meno doxorubicina), seguita da radioterapia e chirurgia, mentre il trattamento di mantenimento era costituito da 6 cicli di vinorelbina 25 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni più una terapia continuativa con ciclofosfamide orale 25 mg/m2 al giorno.

Miglioramento della sopravvivenza e tossicità gestibili
A 5 anni dalla diagnosi, l’OS è passata dal 73,7%, con il trattamento standard, all'86,5%, con il trattamento sperimentale (HR 0,52; IC al 95% 0,32-0,86; P = 0,0111), mentre la DFS è salita dal 69,8% al 77,6% (HR 0,68; IC al 95% 0,45-1,02; P = 0,0613).
Sul fronte della sicurezza, dli effetti indesiderati prodotti dalla nuova terapia si sono rivelati contenuti e molto meno frequenti rispetto a ciò che si vede con le cure standard; inoltre, non sono state rilevate tossicità cardiache, epatiche, gastrointestinali o renali.

"Le tossicità del trattamento sono risultate molto inferiori rispetto a quello che vediamo di solito con la chemioterapia standard" ha detto Bisogno. "Abbiamo meno anemia, meno neutropenia e meno trombocitopenia; in più, abbiamo avuto meno episodi di infezione e non abbiamo riscontrato alcuna importante disfunzione d'organo".

L'evento avverso più comune nel braccio assegnato alla terapia di mantenimento, l’abbassamento del numero di globuli rossi, si è presentato in genere in modo lieve, mentre la neutropenia febbrile si è verificata nel 25% dei pazienti e le infezioni sono state meno frequenti nel braccio assegnato al mantenimento (29,4%) rispetto a quanto osservato generalmente con la terapia standard. Le tossicità ematologiche di grado 3/4 nel braccio assegnato al mantenimento sono state neutropenia (80,6%), leucopenia (73,9%), anemia (8,9%) e piastrinopenia (0,6%).

La neurotossicità di grado 4 si è manifestata nell'1,1% dei pazienti sottoposti al mantenimento. Gli effetti collaterali neurologici si sono risolti dopo la conclusione del trattamento. Come per la maggior parte delle chemioterapie, tuttavia, gli effetti collaterali a lungo termine sono ancora possibili e, pertanto, ha riferito Bisogno. i pazienti continueranno a essere monitorati.

Il commento di un esperto
L'esperto dell’ASCO Warren Chow, specialista nel trattamento dei sarcomi, ha descritto lo studio EpSSG come un modello per la conduzione di trial ampi e importanti su malattie rare.
Dato che ci sono lievi differenze nelle modalità con cui viene trattato il rabdomiosarcoma negli Stati Uniti, ha aggiunto lo specialista, si dovranno fare ulteriori test con i protocolli statunitensi prima che questi nuovi risultati diventino standard di cura anche oltreoceano.
Inoltre, bisognerà capire se questi risultati siano applicabili anche a pazienti di età superiore ai 21 anni. "Anche con questi caveat, questi dati rappresentano il progresso più significativo nel del rabdomiosarcoma pediatrico in più di 30 anni" ha concluso il professore, che lavora presso il City of Hope di Duarte, in California.
Dal canto suo, Bisogno ha detto che l’EpSSG sta già collaborando con i colleghi nordamericani per comprendere come integrare la terapia di mantenimento nei loro protocolli di trattamento, che sono appunto leggermente diversi da quelli europei.
Inoltre, il professore ha detto che nei prossimi studi dell’EpSSG si valuteranno regimi di mantenimento alternativi e durate diverse della terapia di mantenimento

Miglioramento dovuto alla vinorelbina?
Douglas S. Hawkins, direttore della divisione di Ematologia e Oncologia al Seattle Children's Hospital di Washington, invitato dagli organizzatori a commentare lo studio, ha ipotizzato il motivo per cui la terapia di mantenimento ha migliorato i risultati e ha anche argomentato sulla durata della terapia e su chi dovrebbe fare la chemioterapia di mantenimento.
Anzitutto, ha esordito congratulandosi con i colleghi dell’EpSSG, che, ha affermato, “hanno concepito, condotto e completato uno studio randomizzato su una popolazione eccezionalmente rara di pazienti, quelli con rabdomiosarcomi pediatrici". L’RMS2005 Maintenance study, ha ricordato, è solo il terzo studio positivo sul rabdomiosarcoma pediatrico presentato negli ultimi 40 anni.

L’esperto ha suggerito che il miglioramento degli outcome ottenuto nello studio dell’EpSSG potrebbe essere dovuto all'attività della vinorelbina, che ha prodotto tassi di risposta del 36% e 50% come agente singolo in pazienti con rabdomiosarcoma recidivato/refrattario. Risposte simili sono state osservate con la combinazione di ciclofosfamide e vinorelbina. Nella fase di mantenimento, i pazienti hanno ricevuto 18 dosi di vinorelbina, il che forse spiega i risultati osservati, ha ipotizzato il professore.

La durata della terapia
Ma i risultati positivi potrebbero essere attribuiti anche alla durata maggiore della terapia, che ha reso la schedula di trattamento più simile a quella utilizzata negli Stati Uniti. Infatti, la durata della terapia standard nel protocollo del Children's Oncology Group statunitense (COG) è di 42 settimane, senza la terapia di mantenimento, mentre nello studio europeo i pazienti assegnati al mantenimento sono stati trattati in totale per 51 settimane (di cui 27 della terapia standard).
"Si può immaginare che potremmo confrontare queste due strategie per cercare di scoprire se sia la maggiore durata della terapia piuttosto che il mantenimento in sé ad aver portato al miglioramento dell’OS nello studio dell’EpSSG" ha detto il discussant.

Riguardo a chi dovrebbe fare il trattamento, ha osservato che i pazienti a basso rischio, un terzo del totale, sono stati esclusi dallo studio dell’EpSSG. Hawkins ha sottolineato che, dei pazienti ad alto rischio, solo quelli che avevano raggiunto la remissione radiografica alla settimana 27 erano idonei per la terapia di mantenimento. "I pazienti a rischio più alto non sono stati valutati in questo studio” ha detto l’esperto.

Il professore ha anche elencato una serie di motivi per cui potrebbe essere difficile estrapolare i dati dello studio europeo a quelli dello US COG e ha detto che non si possono fare confronti senza fare alcuni aggiustamenti.

G. Bisogno, et al. Maintenance low-dose chemotherapy in patients with high-risk (HR) rhabdomyosarcoma (RMS): A report from the European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG). J Clin Oncol. 2018;36(suppl;abstr LBA2).
https://meetinglibrary.asco.org/record/161695/abstract