L’aggiunto di temsirolimus alla chemioterapia permette di prolungare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei bambini affetti da rabdomiosarcoma (RMS), il sarcoma dei tessuti molli più comune nella popolazione pediatrica. A suggerirlo è uno studio di fase II condotto dal Children's Oncology Group (COG), appena presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

"È la prima volta che si vede un beneficio significativo nella sopravvivenza libera da eventi in uno studio randomizzato di fase II" ha commentato Jeffrey Toretsky, del Lombardi Comprehensive Cancer Center della Georgetown University di Washington. Questo è dovuto, in parte, al fatto che la condizione è rara, il che rende particolarmente difficile l’arruolamento negli studi clinici.

In questo studio, i ricercatori del COG hanno provato ad aggiungere temsirolimus oppure bevacizumab a un regime chemioterapico a base di vinorelbina e ciclofosfamide in pazienti con prognosi sfavorevole alla prima recidiva o in progressione.

L’EFS è risultata migliore nel gruppo trattato con temsirolimus rispetto a quello trattato con bevacizumab (65% contro 50%), mentre non è emersa alcuna differenza singnificativa nella sopravvivenza globale (OS)

Tuttavia, i risultati di un altro studio presentato alla riunione sono stati deludenti. Nei bambini con rabdomiosarcoma a rischio intermedio, l'aggiunta di irinotecan alla combinazione di vincristina, dactinomicina, e ciclofosfamide (VAC) non ha migliorato né l’EFS né l’OS.

Dopo 2 anni, l’EFS è risultata identica nel gruppo trattato con irinotecan più VAC e in quello trattato con la sola chemio (64% in entrambi i casi), mentre l’OS è risultata simile (rispettivamente 86% contro 84%). Tuttavia, la combinazione ha mostrato un miglior profilo di tossicità.

"Parte del dilemma clinico nel trattare il rabdomiosarcoma è che troppo spesso lo pensiamo come una singola malattia" ha spiegato Leonard Wexler, oncologo pediatrico del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, incaricato di discutere entrambi gli studi. "Non lo è. Può manifestarsi in qualsiasi parte del corpo, ma il controllo locale e i paradigmi chirurgici differiscono a seconda della sede primitiva del tumore".

Il rabdomiosarcoma è un tumore relativamente raro. Negli Stati Uniti, viene diagnosticato ogni anno soltanto a circa 400 persone di età inferiore ai 20 anni. Di queste, circa 100 hanno tumori a basso rischio, con una prognosi eccellente, ma la maggior parte deve essere sottoposta a resezione e ha una prognosi sfavorevole, ha spiegato Wexler.

L’esperto ha anche sottolineato che c'è una differenza "sorprendente" nelle aspettative di sopravvivenza nei diversi sottogruppi. L’EFS a lungo termine supera l’80% nei pazienti con malattia a basso rischio, ma varia dal 50 al 65% in quelli con malattia a rischio intermedio e dal 15 al 35% in quelli con malattia ad alto rischio.

In caso di recidiva, nella stragrande maggioranza dei bambini la sopravvivenza a lungo termine è rara, anche trattandoli con una chemioterapia multiagente più intensiva possibile.

"Non c'è stato alcun miglioramento nei risultati dal 1991 a oggi. Il rischio principale per la maggior parte dei pazienti rimane il fallimento del trattamento locale e gli effetti tardivi delle radiazioni restano una fonte di morbilità" ha proseguito Wexler. " Il rischio dominante nella maggior parte dei pazienti con rabdomiosarcoma alveolare e in tutti i pazienti con malattia metastatica è il fallimento del trattamento sistemico ed è infrequente che la terapia sia curativa nei pazienti recidivati".

In uno studio precedente, gli autori hanno utilizzato un regime chemioterapico intensivo a sei farmaci per trattare pazienti con rabdomiosarcoma non metastatico ad alto rischio e altri sarcomi dei tessuti molli. Il lavoro non ha mostrato alcun aumento nella sopravvivenza, ma la combinazione dei sei farmaci è risultata molto più tossica rispetto al regime standard a tre farmaci formato da vincristina, dactinomicina e ciclofosfamide oppure ifosfamide.

Lo studio di confronto tra temsirolimus e bevacizumab aggiunti alla chemio è stato coordinato da Leo Mascarenhas, direttore del Clinical Trials Office del Children's Center for Cancer and Blood Diseases, del Children's Hospital di Los Angeles, nonché ricercatore principale del COG, un gruppo cooperativo statunitense, finanziato dal National Cancer Institute.

I ricercatori hanno arruolato 87 pazienti (sui 100 previsti) di età inferiore ai 30 anni con prognosi sfavorevole e alla prima recidiva o in progressione. A tutti sono state somministrate vincristina 25 mg/m² per via endovenosa (ev) nei giorni 1 e 8 e ciclofosfamide ev 1,2 g/m² il giorno 1; un gruppo è stato trattato anche con temsirolimus ev 15 mg/m² nei giorni 1, 8, e 15 e un altro con bevacizumab ev 15 mg/kg/die. L'endpoint primario era l’EFS a 6 mesi.

Dopo 6 mesi, la percentuale di risposta è risultata superiore nel gruppo temsirolimus rispetto al gruppo bevacizumab (47,4% contro 27,5%, P = 0,12) così come il numero di risposte complete (5 contro 4) e il numero di risposte parziali (13 contro 7).

Invece, gli autori non hanno trovato differenze significative tra i due gruppi nelle percentuali di risposta a 6 settimane e nelle percentuali di sopravvivenza a 2 anni.

I trattamenti sono risultati  ben tollerati e non si sono manifestate tossicità inattese. L’evento avverso più comune con entrambi i regimi è stata la neutropenia febbrile, mentre mucosite orale, ipopotassiemia e ipertrigliceridemia si sono manifestate principalmente nel gruppo temsirolimus, in circa il 10% dei pazienti, ma solo durante i primi due cicli. Inoltre, non ci sono stati decessi legati a tossicità in nessuno dei due gruppi.

Mascarenhas ha riferito che il COG intende ora condurre ulteriori studi su temsirolimus nei pazienti con rabdomiosarcoma intermedio di nuova diagnosi.

L. Mascarenhas, et al. Randomized phase II trial of bevacizumab and temsirolimus in combination with vinorelbine (V) and cyclophosphamide (C) for first relapse/disease progression of rhabdomyosarcoma (RMS): A report from the Children’s Oncology Group (COG).  J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 10003).
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