Gli uomini con un cancro alla prostata resistente alla castrazione chimica (CRPC) metastatico possono sopravvivere molto più a lungo se trattati con radio-223, un alfa-emittente calciomimetico che colpisce in modo mirato le metastasi ossee. È quanto emerge dallo studio ALSYMPCA, un trial randomizzato di fase III appena presentato al congresso dell’American Society for Radiation Oncology (ASTRO), in corso a Boston.


Nei pazienti trattati con radio-223, infatti, la sopravvivenza globale (OS) mediana è aumentata di 3,6 mesi rispetto ai controlli, trattati con placebo. Il trattamento con l’alfa-emittente ha anche ritardato in modo significativo la comparsa del primo evento avverso scheletrico (SRE) e il momento in cui si è dovuto ricorrere alla prima radioterapia ossea.


Inoltre, come riferito da Howard Sandler, del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, il radiofarmaco è stato molto ben tollerato e associato a un profilo di sicurezza molto favorevole. "Il radio-223 è il capostipite di una nuova classe, quella degli alfa-emettitenti, che potrebbero fornire un nuovo standard di cura per il trattamento dei pazienti con CRPC con metastasi ossee" ha affermato l’autore.


Oltre il 90% degli uomini con un CRPC metastatico mostrano evidenze radiologiche di metastasi ossee, che causano una disabilità sostanziale, influiscono negativamente sulla qualità di vita, aumentano i costi di trattamento e contribuiscono alla mortalità correlata alla malattia. Gran parte della disabilità e dell’impatto negativo sulla qualità di vita sono una conseguenza degli SRE, tra cui la compressione del midollo spinale, le fratture patologiche e la necessità di un intervento chirurgico o di una radioterapia a fasci esterni (EBRT).


Perciò, qualunque  terapia in grado di ridurre gli effetti negativi del CRPC sulle ossa avrebbe un impatto positivo su diversi outcome fisiologici e psicosociali in questi pazienti. Il radio-223, ha asserito Sandler, ha dimostrato di avere le potenzialità per riempire quel vuoto terapeutico.


Gli agenti alfa-emettenti agiscono come calciomimetici e colpiscono in modo naturale e specifico la crescita di nuovo osso dentro e intorno alle metastasi ossee. Le particelle alfa inducono rotture del DNA a doppia elica delle cellule tumorali e il loro scarso potere di penetrazione permette un’uccisione localizzata delle cellule tumorali, con minime modificazioni del tessuto circostante normale.


Come già riportato in precedenza, i primi risultati di un’analisi ad interim dello studio avevano mostrato un miglioramento di 3 mesi della OS mediana nel gruppo trattato con radio-223 rispetto al gruppo placebo e hanno ha portato all’interruzione del trial.


Al congresso ASTRO, Sandler ha ora annunciato i risultati finali del follow-up completo di tutti i pazienti. Lo studio ha coinvolto 921 uomini che avevano un CRPC sintomatico, con almeno due metastasi ossee, ma senza metastasi viscerali, e che erano in progressione dopo una chemioterapia con docetaxel o non erano idonei al trattamento con questo taxano.


I pazienti sono stati trattati in rapporto 2:1 con radio-223 o placebo, in entrambi i casi in aggiunta alla migliore terapia di supporto disponibile. L'endpoint primario dello studio era l’OS, mentre i principali endpoint secondari comprendevano svariati outcome relativi all’osso.


Al basale, l'85-86% dei pazienti aveva un ECOG performance status pari a 0 o 1, il 44-48% aveva da sei a 20 metastasi e il 40% ne aveva più di 20. Circa la metà dei pazienti aveva già fatto una EBRT all'osso.


Al momento dell’analisi ad interim, il braccio radio-223 ha mostrato una OS mediana di 14,0 mesi rispetto agli 11,2 mesi nel gruppo placebo (HR 0,69; P = 0,0019). L'analisi finale ha mostrato, invece, una OS mediana di 14,9 mesi nel gruppo radio-223 rispetto a 11,3 mesi nel gruppo di controllo, con un HR invariato ma con un aumentato della significatività statistica del risultato (P = 0,0001).


L'analisi per sottogruppi ha mostrato poi un vantaggio consistente del radio-223, a prescindere dal livello di fosfatasi alcalina, dall'uso o meno di bifosfonati, dalla storia di esposizione a docetaxel e dal performance status basale.


Inoltre, il trattamento con radio-223 si è associato a un ritardo significativo nella comparsa del primo SRE, che si è manifestato in media dopo 13,5 mesi nel gruppo trattato con il radionuclide contro gli 8,4 mesi nel gruppo placebo (HR 0,61; P = 0,0005). Come per l'endpoint primario, il beneficio su questo endpoint è risultato presente in tutti i sottogruppi prespecificati.


Il trattamento con il radiofarmaco ha anche permesso di posticipare rispetto al placebo il primo ricorso alla EBRT, che si è reso necessario dopo 17,0 mesi nel primo gruppo e dopo 10,9 mesi nel secondo (HR 0,65; P = 0,0038).


L'analisi delle singole tipologie di SRE ha anche mostrato vantaggi significativi del radio-223 per quanto riguarda l'uso della EBRT (23% contro 27%; P = 0,0038), la compressione del midollo spinale (3% contro 6%; P = 0,016) e le fratture patologiche ( 4% contro 7%; P = 0,013).


Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, i risultati dello studio sono confortanti e mostrano che la mielosoppressione provocata dal trattamento è minima. Il radio-223 ha aggiunto, infatti, una tossicità minima, e sia quella ematologica sia quella non ematologica sono risultate simili o inferiori a quelle osservate nel gruppo placebo.


Jason Efstathiou, dell’Università di Harvard, invitato a discutere lo studio, si è detto d’accordo con il pensiero di Sandler secondo il quale i risultati sono tali da poter proporre il radio-233 come nuovo standard di cura per il CRPC metastatico, in attesa del via libera delle autorità regolatorie. Inoltre, giustificano un atteggiamento di lungimiranza nei confronti di questo agente, il cui effetto, secondo il discussant, merita di essere indagato anche nella malattia in fase meno avanzata e in combinazione con altri trattamenti. "Resta da vedere se ci sarà un ampio utilizzo di un radiofarmaco” ha detto Efstathiou. 


Sandler ha riferito che è già stato avviato un programma di accesso ampliato al radio-223 negli Stati Uniti e in Europa; inoltre, è già partito uno studio di fase I/II sull’uso del radiofarmaco in combinazione con docetaxel in pazienti con CRPC e metastasi ossee e questo agente è oggetto di sperimentazione anche in pazienti con tumore al seno e metastasi ossee ritenute non idonee per la terapia ormonale.


H.M. Sandler, et al. Radium-223 chloride safety and use of external beam radiation therapy in the phase III randomized trial (ALSYMPCA) in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases. ASTRO 2012; abstract 7
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