Radioimmunoterapia con ipilimumab promettente nel melanoma metastatico

Oncologia-Ematologia

La combinazione dell'inibitore del checkpoint immunitario ipilimumab con una radioterapia palliativa non Ŕ risultata associata ad alcuna tossicitÓ inaspettata in pazienti con Ŕ melanoma metastatico e si Ŕ anche dimostrata efficace in uno studio di fase II presentato in occasione del congresso dell'American Society for Radiation Oncology (ASTRO) a San Antonio.

La combinazione dell’inibitore del checkpoint immunitario ipilimumab con una radioterapia palliativa non è risultata associata ad alcuna tossicità inaspettata in pazienti con è melanoma metastatico e si è anche dimostrata efficace in uno studio di fase II presentato in occasione del congresso dell’American Society for Radiation Oncology (ASTRO) a San Antonio. La metà dei pazienti trattati con la combinazione, infatti, ha mostrato una risposta clinica promettente.

Lo studio, coordinato da Susan Hiniker della Stanford University, ha coinvolto, 22 pazienti affetti da un melanoma in stadio IV, con un età mediana di 62 anni. Di questi, 11 (il 50%) hanno risposto all’immunoterapia.

Ad oggi, tre degli 11 pazienti che hanno risposto (il 14%) hanno ottenuto una risposta completa dopo una mediana di 55 settimane di follow-up e altrettanti hanno mostrato una risposta parziale dopo un follow-up mediano di 40 settimane, ha riferito la Hiniker. Gli altri pazienti che hanno risposto (il 23%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia dopo un follow-up mediano di 39 settimane.

Lo studio presentato al congresso è uno dei primi studi prospettici ad aver valutato l’impiego combinato delle radiazioni associate a un’immunoterapia sistemica in questa popolazione di pazienti, ha spiegato l’autrice, aggiungendo che l'idea di combinare i due trattamenti è scaturita dall’osservazione che le radiazioni potrebbero aumentare l'immunogenicità dei tumori, che potrebbe poi, a sua volta, rendere più potente l’immunoterapia sistemica.

"Svariati studi hanno dimostrato che c'è ancora una minoranza di pazienti che risponde a ipilimumab, con tassi di risposta di circa il 15%" ha detto la Hiniker. “Sono quindi necessari nuovi metodi per potenziare le risposte indotte da ipilimumab" ha aggiunto. L’irradiazione locale può modulare l'ambiente locale del tumore stimolando in vari modi le risposte immunitarie e altri dati preliminari suggeriscono che potrebbe aumentare le percentuali di risposta complessiva a ipilimumab.

Per il loro studio, la Hiniker e i colleghi hanno scelto pazienti con melanoma avanzato (in stadio IV), con un'età compresa tra i 18 e i 65 anni. Il trattamento è consistito in una radioterapia palliativa in uno o due sedi di metastasi e almeno una sede non metastatica entro 5 giorni dal primo trattamento con ipilimumab, somministrato alla dose di 3 mg/kg ogni 3 settimane per un totale di quattro cicli di trattamento. La dose di radiazioni e la schedula di frazionamento erano a discrezione del medico curante.

La risposta tumorale al trattamento è stata valutata utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) e i criteri ICR (Immune Response Criteria) al basale, 2-4 settimane dopo l'ultima dose di ipilimumab e poi ogni 3 mesi fino alla progressione della malattia.

Trattandosi di uno studio di fase II, l'obiettivo primario era valutare la sicurezza del trattamento e da questo punto di vista il risultato è stato soddisfacente, perché non è emersa nessuna tossicità aggiuntiva o imprevista.

"L’incidenza delle tossicità di grado 3-4 è stata di circa il 14%, che è un numero in linea con quanto riportato per ipilimumab in monoterapia, nell'ordine del 20%, e non crediamo che le radiazioni in sé abbiano causato alcuna tossicità supplementare” ha detto la Hiniker.

"In questo momento tutti sono entusiasti degli inibitori di PD-1 e li ritengono sicuri” ha proseguito la ricercatrice, segnalando, tuttavia, che al momento attuale è difficile pensare a un uso del solo ipilimumab come terapia prima linea.

Dalle analisi sulla risposta immunitaria (valutata da un comitato di revisione indipendente) è emerso che in alcuni pazienti che hanno risposto al trattamento si è osservato un aumento di varie citochine proinfiammatorie. Per esempio, livelli elevati di interleuchina 2 al basale e in due momenti di valutazione durante lo studio sono risultati associati a percentuali di risposta migliori rispetto a livelli più bassi. I risultati inoltre suggeriscono che ci potrebbe essere una relazione tra aumento del numero di cellule T CD8+-e risposta al trattamento.

"Penso che troveremo biomarcatori, ma non ci siamo ancora arrivati e serviranno studi più ampi e più lunghi per validarli” ha affermato la Hiniker.

Dal punto di vista pratico, se un paziente è già in trattamento con ipilimumab, e un medico sta valutando di abbinare una radioterapia, questi risultati suggeriscono che la combinazione non porterà ad alcuna tossicità aggiuntiva.

"Questo approccio combinato sembra essere promettente e per un sottogruppo di pazienti accuratamente selezionati - anche se ad oggi non siamo minimamente in grado di farlo – potrebbe essere estremamente promettente".