Regime 'chemio-free' ATRA-triossido di arsenico: nuovo standard di cura per la leucemia promielocitica acuta

La combinazione di acido retinoico tutto-trans (ATRA) e triossido di arsenico (ATO) continua a mostrare vantaggi rispetto alla combinazione di ATRA e chemioterapia come approccio di prima linea per i pazienti affetti leucemia promielocitica acuta con rischio basso o intermedio. Lo confermano i risultati dell'analisi finale dello studio italo-tedesco APL0406, appena pubblicata sul sito web del Journal of Clinical Oncology.

La combinazione di acido retinoico tutto-trans (ATRA) e triossido di arsenico (ATO) continua a mostrare vantaggi rispetto alla combinazione di ATRA e chemioterapia come approccio di prima linea per i pazienti affetti leucemia promielocitica acuta con rischio basso o intermedio. Lo confermano i risultati dell’analisi finale dello studio italo-tedesco APL0406, appena pubblicata sul sito web del Journal of Clinical Oncology.

Il trial dimostra che il trattamento con il regime ‘chemo-free’ a base di ATRA-ATO ha migliorato in modo significativo le percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale (OS) rispetto alla combinazione di ATRA con la chemioterapia standard. Nel gruppo trattato con il regime ‘chemo-free’, inoltre, si è registrata un’incidenza cumulativa significativamente inferiore di recidive.

La leucemia promielocitica acuta è un sottotipo di leucemia mieloide acuta caratterizzato dalla presenza del trascritto di fusione PML–RARA ed è una forma particolarmente aggressiva che rappresenta circa il 10% di tutte le leucemie mieloidi acute. Con il regime di terapia standard (chemio più ATRA) si ottengono già buone percentuali di cura, superiori all’80%, ma naturalmente l’obiettivo dei ricercatori è migliorarle ulteriormente. Inoltre, la combinazione di ATRA e chemioterapia è gravata dal rischio di sviluppare infezioni gravi e neoplasie secondarie.

L’analisi appena pubblicata non è la prima a evidenziare come la leucemia promielocitica acuta a rischio basso o intermedio possa essere curata senza dover fare la chemio, con il regime ATRA-ATO.

I primi dati sull’efficacia di quest’approccio sono stati riportati nel 2013 dai ricercatori del Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto (GIMEMA), in collaborazione con altri due gruppi cooperativi (German–Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group, and Study Alliance Leukemia), in uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine e coordinato da Francesco Lo Coco (professore ordinario di Ematologia all’Università Tor Vergata di Roma e responsabile del gruppo di lavoro sulla leucemia promielocitica del GIMEMA), autore senior anche del trial appena uscito sul Jco.

Quest’ultima analisi, tuttavia, fornisce alcune nuove e importanti informazioni. 

“Nel lavoro pubblicato sul Nejm non si era evidenziata alcuna differenza tra i due regimi in termini di  incidenza cumulativa di recidive, che è un indice dell’effetto antileucemico del trattamento. Il nuovo studio mostra, invece, che la terapia ‘chemo-free con ATRA e ATO diminuisce in modo significativo il rischio di recidiva e ha quindi un’efficacia antileucemica maggiore” spiega Lo Coco ai nostri microfoni.

Inoltre, sottolinea il professore, “con un follow-up più prolungato si è visto che il vantaggio dello schema ATRA-ATO in termini di EFS e OS è aumentato”.

Lo studio APL0406 è un trial randomizzato multicentrico di fase III, in aperto, di non inferiorità che ha coinvolto 276 pazienti con leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi, assegnati in modo casuale al trattamento con ATRA-ATO o ATRA più la chemioterapia con idarubicina, mitoxantrone, mercaptopurina e metotressato.

La risposta all’induzione è stata valutata su 263 pazienti, di cui 127 assegnati al regime ATRA-ATO e 136 al regime ATRA più chemioterapia. Dopo l'induzione, tutti i pazienti assegnati al regime ‘chemo-free’ e 127 di quelli trattati con ATRA più chemioterapia (il 97%) hanno raggiunto una remissione completa (CR).

Dopo un follow-up mediano di 40,6 mesi, l’EFS, l'endpoint primario, è risultata del 97,3% nel gruppo trattato con il regime ATRA-ATO contro 80% in quello trattato con ATRA più la chemioterapia (P < 0,001), mentre l’OS a 50 mesi è risultata rispettivamente del 99,2% contro 92,6% (P = 0,0073) e l'incidenza cumulativa di recidiva rispettivamente dell’1,9% contro 13,9% (P = 0,0013)

“Dunque, il vantaggio del regime ‘chemo-free’ si è registrato per tutti gli endpopint considerati, compresa la qualità della vita. Il miglioramento offerto da questo regime sul fronte della qualità della vita era già stato dimostrato dal gruppo italo-tedesco in un lavoro pubblicato sul Jco nel 2014” ha detto Lo Coco.

Sul fronte della sicurezza, le tossicità ematologiche sono risultate più frequenti tra i pazienti assegnati alla chemioterapia, mentre le alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più spesso tra quelli assegnati al regime ‘chemo-free’.

Un paziente assegnato al regime sperimentale è deceduto mentre era in remissione completa per una broncopolmonite causata dall’influenza da virus H1N1, mentre cinque assegnati alla chemioterapia sono deceduti mentre erano in remissione completa per shock emorragico, embolia polmonare, broncopolmonite (in due casi) e sindrome mielodisplastica secondaria.

Dei 17 pazienti che hanno avuto recidive durante il follow-up, due assegnati al regime ATRA-ATO sono ricaduti a 22 e 27 mesi dalla diagnosi, mentre le altre 15 ricadute si sono manifestate nei pazienti trattati con ATRA più chemioterapia, dopo una mediana di 14 mesi.

Nella discussione , Lo Coco e i colleghi sottolineano che l’aumento dell’EFS e la riduzione dell’incidenza cumulativa di recidiva ottenuti con il regime ATRA-ATO sono emersi solo dopo un follow-up sufficientemente lungo, indice del fatto che il vantaggio del regime ‘chemo-free’ rispetto alla combinazione di ATRA e chemioterapia aumenta nel tempo e che "l'inclusione del triossido d’arsenico nel trattamento della leucemia promielocitica acuta a rischio basso o intermedio non solo riduce la tossicità ematologica e la mortalità, ma si traduce anche in una migliore e duratura attività antileucemica".

"I nostri risultati indicano chiaramente come questa strategia a base di ATRA-ATO in pazienti con leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi debba rappresentare un nuovo standard di cura per i pazienti a rischio basso o intermedio” afferma Lo Coco

“Dopo il primo studio sul Nejm, peraltro, il vantaggio del regime ‘chemo-free’ rispetto al regime ATRA-chemioterapia, era stato confermato indipendentemente anche da uno studio multicentrico inglese del National Cancer Research Institute, pubblicato nel 2015 su Lancert Oncology” aggiunge lo specialista.

“In termini di prospettive future, sono ora auspicabili ulteriori studi in cui si valuti il ruolo di ATRA-ATO in altri sottogruppi di pazienti con leucemia promielocitica acuta, tra cui quelli ad alto rischio, i pazienti pediatrici e gli anziani”  conclude il professore.

Alessandra Terzaghi

U. Platzbecker, et al. Improved Outcomes With Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Compared With Retinoic Acid and Chemotherapy in Non–High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia: Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial. J Clin Oncol. 2016; doi: 10.1200/JCO.2016.67.1982.
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