I risultati positivi di due studi registrativi di fase III che hanno valutato effoicacioa e sicureza di regorafenib sono stati pubblicati online sulla rivista “The Lancet”.I dati degli studi CORRECT (Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy) e GRID (GIST – Regorafenib In Progressive Disease) forniscono una evidenza dell'efficacia di regorafenib in pazienti con tumore metastatico del colon-retto (mCRC) o tumore gastrointestinale stromale (GIST) che hanno esaurito tutte le altre opzioni di trattamento.

Studio CORRECT
Nello studio di fase III CORRECT sono stati randomizzati 760 pazienti con mCRC in progressione dopo trattamento con le terapie standard approvate a ricevere regorafenib in associazione con BSC o placebo in associazione con BSC in un rapporto di 2:1. I pazienti sono stati trattati con 160 mg di regorafenib (o del corrispondente placebo) più BSC una volta al giorno per 3 settimane seguite da una settimana di sospensione . L'endpoint primario di questo studio è stato la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari hanno incluso la sopravvivenza libera da progressione di malattia, il tasso di risposta obiettiva e il tasso di controllo di malattia. Sono state anche confrontate la sicurezza e la tollerabilità del trattamento nei due gruppi di pazienti.

Nello studio di fase III CORRECT,  regorafenib in associazione con la miglior terapia di supporto (best supportive care - (BSC) ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale (OS) (HR=0.77, 1-sided p-value=0.0052) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) (HR=0.49, 1-sided p-value<0.000001) verso placebo più BSC in pazienti con mCRC la cui malattia era progredita dopo l’utilizzo delle terapie standard approvate. Nello studio la OS mediana è stata di 6.4 mesi con regorafenib verso 5.0 mesi con il placebo; la PFS mediana è stata di 2.0 mesi con regorafenib verso 1.7 mesi con il placebo. I dati mostrano anche un beneficio di sopravvivenza nel braccio di studio con regorafenib in quasi tutti i sottogruppi analizzati, inclusi il gruppo di pazienti con tumore KRAS wild-type e il gruppo con tumore KRAS mutato. Non sono state osservate differenze nel tasso di risposta radiologica.

"Anche se sono stati compiuti progressi nel trattamento del tumore del colon-retto metastatico, la resistenza ai farmaci resta una sfida enorme" ha affermato Prof Alberto Sobrero responsabile del dipartimento di oncologia medica dell’ospedale San Martino di Genova e sperimentatore nello studio CORRECT.   "Regorafenib è un inibitore orale multi-chinasico che ha il potenziale per diventare un nuovo standard di cura nel mCRC e offre speranza a quei pazienti che fino ad ora non avrebbero avuto altre possibilità."

I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore (≥ 5% dei pazienti) sono stati sindrome mani-piedi (hand-foot skin reaction) (16,6% vs 0,4%), fatigue (9,2% vs 4,7%), diarrea (7,0% vs 0,8%), ipertensione (7,2% vs 0,8%) e rash/desquamazione (5,8% vs.0.0%). La qualità della vita non è stata pregiudicata da regorafenib. Le reazioni avverse più gravi al farmaco, nei pazienti trattati con regorafenib, sono state epatotossicità, emorragia e perforazione gastrointestinale.

Studio GRID
GRID è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, cross-over, di fase III con regorafenib nel trattamento dei GIST. Lo studio ha arruolato 199 pazienti la cui malattia era progredita nonostante il precedente trattamento con imatinib e sunitinib.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere regorafenib (160 mg una volta al giorno, 3 settimane / 1 settimana di sospensione) associato alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo associato alla BSC per valutarne l’efficacia e la sicurezza. L'obiettivo primario di questo studio è stato la sopravvivenza libera da progressione di malattia, gli obiettivi secondari hanno incluso la sopravvivenza globale, il tempo alla progressione di malattia, il tasso di controllo della malattia, il tasso di risposta tumorale, e la durata della risposta. Ai pazienti inizialmente randomizzati a placebo è stato permesso, dopo la progressione della malattia, di ricevere il trattamento in aperto con regorafenib, e questo è stato il caso per l'85% dei pazienti del braccio placebo.
Lo studio di fase III GRID, anch’esso pubblicato su “The Lancet”, ha dimostrato che regorafenib in associazione con la miglior terapia di supporto (best supportive care - (BSC) migliora significativamente la PFS rispetto al placebo più BSC (HR = 0,27, p <0,0001) nei pazienti GIST con tumore metastatico e/o non operabile precedentemente trattati con imatinib e sunitinib, mostrando quindi una riduzione del 73% del rischio di progressione o morte.

La PFS mediana è stata di 4,8 mesi nel braccio regorafenib rispetto a 0,9 mesi nel braccio placebo. Inoltre, vi è stato un trend positivo per quanto riguarda l’aumento del OS nel gruppo regorafenib (HR = 0,772, p = 0,199);  tuttavia, come previsto, la sopravvivenza globale non ha raggiunto la significatività statistica a causa del disegno cross-over dello studio che permetteva ai pazienti trattati con placebo di ricevere regorafenib dopo progressione di malattia.

Inoltre, un maggiore tasso di controllo della malattia (DCR) è stato osservato con regorafenib rispetto al placebo (52,6% vs 9,1%, p <0.000001), DCR è stato definito come la somma del tasso di risposta parziale più il tasso di stabilizzazione di malattia della durata di almeno 12 settimane. Inoltre sulla base di analisi di sottogruppi prespecificati, regorafenib ha dimostrato un beneficio terapeutico indipendentemente dalle precedenti opzioni di trattamento, mostrando un beneficio analogo, verso placebo, nei pazienti trattati con regorafenib in terza o quarta linea.

"Per i pazienti con GIST resistenti alle terapie standard a bersaglio molecolare già disponibili, vi è un grande bisogno clinico fino ad ora insoddisfatto" ha affermato Prof Paolo Casali responsabile oncologia medica dei tumori mesenchimali dell'adulto all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e sperimentatore nello studio GRID.  "Regorafenib è il primo inibitore multi-chinasico orale a fornire dati positivi di efficacia di fase III, nei pazienti con GIST metastatico resistente alle terapie standard a bersaglio molecolare e rappresenta una nuova speranza per i pazienti con questo tumore raro e impegnativo".

I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore correlati a regorafenib (≥ 10% dei pazienti) sono stati ipertensione (23,5%), sindrome mani-piedi (hand-foot skin reaction) (19,7%) e diarrea (5,3%).

Regorafenib
Regorafeni è un inibitore multi-chinasico orale che inibisce varie chinasi coinvolte nella crescita e la progressione tumorale - l’angiogenesi, l’oncogenesi e  il microambiente tumorale.
Negli studi di preclinica, Stivarga inibisce diverse  tirosin-chinasi correlate ai recettori di VEGF  coinvolti nel processo di neoangiogenesi tumorale (la crescita di nuovi vasi sanguigni). Inibisce anche varie kinasi oncogeniche e presenti nel microambiente tumorale inclusi  KIT, RET, PDGFR, e FGFR, che individualmente e collettivamente impattano sulla crescita tumorale, sulla formazione del microambiente stromale e sulla progressione della malattia.

Regorafenib è stato approvato dalla “Food and Drug Administration” (FDA) negli Stati Uniti per il trattamento del CRC metastatico, è commercializzato con il nome Stivarga e ha ottenuto la procedura Fast Track per il trattamento dei pazienti con GIST. Bayer ha inoltre presentato a maggio 2012 all'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) la domanda di autorizzazione alla commercializzazione di regorafenib per il trattamento del CRC metastatico. La NDA (new drug application) per regorafenib, per il trattamento del CRC avanzato, presentata in Giappone nel luglio del 2012, ha ottenuto la revisione prioritaria.