Il farmaco sperimentale resiquimod ha guarito con successo le lesioni associate al linfoma cutaneo a cellule T (LCCT) in un piccolo studio di fase I appena presentato all’ultimo congresso dell’American Academy of Dermatology, conclusosi da poco a Denver.

In questo studio in aperto, 10 pazienti con lesioni causate da un linfoma cutaneo a cellule T (LCCT), che avevano già provato da due a 10 farmaci senza successo, hanno ottenuto la guarigione delle lesioni con una bassa incidenza di effetti collaterali dopo l’applicazione topica di un gel di resiquimod allo 0,03%.

Resiquimod è un agonista dei recettori Toll-like (TLR) 7 e 8, coinvolti nell’attivazione del sistema immunitario a livello cutaneo. Il suo agonismo duplice gli conferisce un chiaro vantaggio rispetto a imiquimod, che agisce solo su uno dei due regettori, il TLR 7.

"La sua biodisponibilità è 10 volte superiore a quella di imiquimod e la sua potenza in vitro è fino a 100 volte maggiore " ha spiegato il primo autore dello studio, Alain H. Rook , dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia.

"È importante sottolineare che durante lo studio abbiamo trattato solo 4-5 lesioni discrete, ma abbiamo osservato una regressione anche delle lesioni al di fuori delle aree trattate " ha detto Rook.

In un paziente che non aveva mai raggiunto la remissione clinica in 15 anni, le lesioni sono guarite completamente nel giro di 24 settimane, ha riferito l’autore.

Inoltre, ha aggiunto, "il farmaco sembra essere ben tollerato, è facile da applicare e ha mostrato un’alta percentuale di risposta clinica: 9 dei primi 10 pazienti trattati hanno avuto una risposta significativa".

Le slide delle lesioni prima e dopo il trattamento mostrate dal dermatologo hanno evidenziato una remissione eccezionale e impressionato l’uditorio.

Nei partecipanti trattati con resiquimod ad alto dosaggio (0,06%) sono comparse lesioni erosive, che sono però scomparse nel giro di 3-7 giorni una volta che il dosaggio è stato ridotto, portandolo allo 0,03%.

Resiquimod e imiquimod sono stati entrambi studiati nel 2001 da Dockrell e collaboratori per diverse indicazioni e resiquimod si era dimostrato è più potente nell’indurre l'espressione di citochine. In quel lavoro, tuttavia, gli autori non avevano stabilito quale formulazione sarebbe stata più efficace per il trattamento di quali tipi di malattie o lesioni. Inoltre, gli studi sui modelli animali non si erano tradotti in risultati positivi anche negli esseri umani.

Negli studi precedenti sull’uomo, resiquimod topico ha dato risultati contraddittori nel trattamento dell'herpes genitale, mentre resiquimod orale ha prodotto gravi effetti collaterali. Tuttavia, in uno studio del 2013 di Meyer e colleghi, resiquimod in gel si dimostrato superiore a imiquimod nel trattamento della cheratosi attinica.

Rook e il suo gruppo hanno deciso di testare resiquimod come trattamento del LCCT quando hanno visto che era in grado di attivare le cellule NK nel sangue dei pazienti con sindrome di Sézary (un tipo di linfoma cutaneo identificato per la prima volta dal dermatologo francese Albert Sézary).

Hanno quindi arruolato 10 pazienti con LCCT, di cui uno in stadio IA, otto in stadio IB e uno in stadio IIA, e li hanno trattati con un resiquimod in gel allo 0,06% o 0,03% da usare 3 volte a settimana, istruendoli ad aumentare o diminuire la somministrazione ogni 2 settimane in base alla tollerabilità.

I risultati sono stati valutati dopo 24 settimane, cioè dopo due cicli di trattamento di 8 settimane, ciascuno seguito da una pausa di 4 settimane.

Ogni 2 settimane, gli autori hanno valutato gli eventi avversi, la conta cellulare completa del sangue e i parametri metabolici, e ogni 4 settimane hanno effettuato le valutazioni di efficacia mediante gli indici SWAT e CAILS, il Global Assessment e le fotografie delle lesioni.

Nessun paziente ha lasciato lo studio, otto hanno sviluppato infiammazione, dolore o di erosione di grado I, risoltisi entro 3-7 giorni, e due hanno avuto la febbre (non alta) per 2 giorni, ma nessuno ha manifestato eventi avversi gravi .

I risultati delle analisi sulla conta delle cellule del sangue hanno mostrato che il trattamento con resiquimod si è associato a un aumento delle cellule dendritiche mieloidi CD80 e delle cellule NK CD107 nella maggior parte dei pazienti e ciò, secondo Ross, suggerisce che resiquimod attiva sia le cellule dendritiche mieloidi circolanti sia le cellule NK.

Le biopsie delle lesioni prima e dopo il trattamento con il TLR-agonista mostrano che la terapia si è associata a un afflusso intralesionale di cellule NK e cellule T citotossiche T CD8 e a un aumento della produzione di interferone gamma, dati che suggeriscono una forte attivazione dell’immunità sistemica da parte di resiquimod topico.

Rook si è detto convinto che il farmaco abbia diverse possibili indicazioni e che si rivelerà molto più efficace di imiquimod in diverse situazioni come il sarcoma di Kaposi e disturbi infettivi della pelle.

A.H. Rook, et al. Resiquimod gel, a potent activator of the innate immune response, leads to systemic immune activation and regression of treated lesions in patients with CTCL: interim results of a phase I trial. AAD 2014.