Rischio di ca endometriale sieroso aumentato se presenti mutazioni di BRCA1

In uno studio multicentrico da poco pubblicato su JAMA Oncology, le donne portatrici di mutazioni di BRCA1 hanno mostrato un rischio aumentato di carcinoma endometriale sieroso o simil-sieroso dopo aver subito un'ovarosalpingectomia finalizzata alla riduzione del rischio (RRSO), non abbinatas a un'isterectomia. Tuttavia, nell'insieme della popolazione studiata non è emerso un aumento del rischio complessivo di cancro uterino dopo la RRSO.

In uno studio multicentrico da poco pubblicato su JAMA Oncology, le donne portatrici di mutazioni di BRCA1 hanno mostrato un rischio aumentato di carcinoma endometriale sieroso o simil-sieroso dopo aver subito un’ovarosalpingectomia finalizzata alla riduzione del rischio (RRSO), non abbinatas a un’isterectomia. Tuttavia, nell’insieme della popolazione studiata non è emerso un aumento del rischio complessivo di cancro uterino dopo la RRSO.

Nell’introduzione, Noah D. Kauff, della Duke University di Durham, nel North Carolina, e i colleghi spiegano che la RRSO è un trattamento standard a cui possono essere sottoposte le donne portatrici di mutazioni di BRCA, ma il ruolo dell’isterectomia rimane controverso, perché non è chiaro quale sia il rischio di tumore all’utero in questa popolazione. Chiarire la questione è rilevante perché i sottotipi sieroso e simil-sieroso rappresentano solo il 10% circa dei casi di cancro all’utero, contro l’80-85% del sottotipo endometrioide, ma hanno un outcome molto peggiore e sono responsabili di oltre il 40% dei decessi dovuti alla malattia.

Per saperne di più Kauff, è i colleghi hanno condotto uno studio su 1083 donne che presentavano mutazioni di BRCA, di cui 627 portatrici di mutazioni di BRCA1, 453 portatrici di mutazioni di BRCA2 e tre portatrici di mutazioni di entrambi i geni, tutte sottoposte a un intervento di RRSO, ma senza isterectomia. Le pazienti sono state identificate tra il 1995 e il 2011 in 9 centri universitari di Stati Uniti e Regno Unito.

Nel complesso, il 67,1% delle donne aveva avuto in precedenza un cancro al seno, il 25,2% era stato esposto al tamoxifene e del 14,3% non si sapeva se avesse mai preso il tamoxifene oppure no.

I ricercatori hanno quindi valutato l'incidenza osservata di tumore del corpo dell'utero tra le donne di questa coorte, confrontandola con l’incidenza attesa secondo il database epidemiologico SEER, e il follow up è continuato per una mediana di 5,1 anni.

Nel campione studiato, otto donne (di cui cinque con mutazioni di BRCA1 e tre con mutazioni di BRCA2) hanno sviluppato un cancro all’utero durante il follow up, dato che non è significativamente diverso rispetto ai 4,3 casi attesi usando i dati del database SEER. Il rapporto tra casi osservati è attesi è risultato pari a 1,9 (IC al 95% 0,8-3,7; P = 0,09).

In un’analisi secondaria in cui si è valutata l’incidenza di tumore in funzione del sottotipo, non si è trovato alcun aumento significativo del rischio di carcinoma endometriale endometrioide o sarcoma nelle donne portatrici di mutazioni di BRCA.

Invece, degli otto casi diagnosticati, cinque donne (di cui quattro portatrici di mutazioni di BRCA1 e una portatrice di mutazioni di BRCA2) hanno sviluppato un carcinoma endometriale sieroso e/o simili-sieroso da 7,2 a 12,9 anni dopo la RRSO, contro 0,34 casi attesi di questo sottotipo di tumore.

Quando Kauff e i colleghi hanno stratificato le pazienti in base al tipo di mutazione di  BRCA, hanno visto che nelle portatrici di mutazioni di BRCA1 il rischio di carcinoma endometriale sieroso o simil-sieroso era significativamente maggiore rispetto all’incidenza attesa, che era pari a 0,18 (rapporto casi osservati/casi attesi: 22.2; IC al 95% 6,1-56,9; P < 0,001), mentre nelle portatrici di mutazioni di BRCA2 la differenza non era statisticamente significativa (incidenza attesa 0,16; rapporto casi osservati/casi attesi 6,4; IC al 95% 0,2-35,5; P = 0,15).

"Utilizzando questi dati, il rischio stimato di sviluppare un carcinoma sieroso o simil-sieroso fino a 70 anni per una donna con una mutazione di BRCA1 sottoposta a una RRSO all'età di 45 anni è risultato del 2,6%, assumendo un rischio annuo costante, e del 4,7%, assumendo un rischio relativo costante rispetto ai tassi del database SEER " scrivono i ricercatori.

Nella discussione, gli autori segnalano che una storia di cancro al seno o l’esposizione in passato al tamoxifene potrebbero aver distorto i risultati. Alcuni studi, infatti, hanno suggerito che le donne colpite da un tumore sieroso hanno più probabilità di avere una storia personale o familiare di cancro al seno rispetto a quelle colpite da un carcinoma endometrioide o quelle non colpite da alcun tumore.

In un editoriale di commento allo studio, Charles A. Leath, Warner K. Huh e Ronald D. Alvarez, della University of Alabama di Birmingham, definiscono i risultati "provocatori".

"Sebbene lo studio di Kauff e collaboratorl abbia il limite del piccolo numero di casi, aggiunge nuove informazioni alla letteratura disponibile che evidenzia una correlazione tra la presenza di una mutazione di BRCA, in particolare di BRCA1, e un rischio, piccolo ma non nullo, di tumore endometriale" scrivono i tre esperti.

"Preoccupa il fatto che molti di questi tumori uterini siano di istologia sierosa, che è notoriamente si associa a risultati peggiori anche quando la malattia è diagnosticata in stadio iniziale. Forse è giunto il momento di considerare che nelle pazienti con mutazioni di BRCA la linea per la chirurgia ginecologica di riduzione del rischio si ferma alle ovaie e alle  tube di Falloppio” affermano gli editorialisti.

Pertanto, concludono Leath, Huh e Alvarez, “specie nelle donne con una mutazione di BRCA1, si dovrebbe poter eseguire un'isterectomia con un approccio chirurgico mininvasivo in concomitanza con l’RRSO, con una morbilità minima, e consentire l'uso della terapia ormonale estrogenica dopo l'intervento, se necessario".

Alessandra Terzaghi

C.A. Shu, et al. Uterine Cancer After Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy Without Hysterectomy in Women With BRCA Mutations. JAMA Oncol. 2016; doi:10.1001/jamaoncol.2016.1820
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