Rischio linfoma aumentato nei pazienti con IBD sia con gli anti-TNF sia con le tiopurine

I pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) che vengono trattati con una tiopurina in monoterapia, un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) in monoterapia o una combinazione di questi agenti potrebbero avere un rischio aumentato di linfoma rispetto ai pazienti che non fanno queste terapie. A suggerirlo č un ampio studio osservazionale di un gruppo di ricercatori francesi, uscito da poco su JAMA.

I pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) che vengono trattati con una tiopurina in monoterapia, un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) in monoterapia o una combinazione di questi agenti potrebbero avere un rischio aumentato di linfoma rispetto ai pazienti che non fanno queste terapie. A suggerirlo è un ampio studio osservazionale di un gruppo di ricercatori francesi, uscito da poco su JAMA.

Tuttavia, affermano gli autori, l’aumento del rischio è relativamente piccolo e dovrebbe essere soppesato contro i benefici di questi farmaci per il trattamento delle IBD.
"Sebbene queste differenze nel rischio di linfoma siano risultate significative in termini relativi, la loro entità assoluta, che è inferiore a un caso ogni 1000 anni-persona, dovrebbe essere valutata alla luce del potenziale beneficio di un trattamento efficace dell’IBD" scrivono i ricercatori, guidati da Rosemary Dray-Spira, dell’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, di Saint-Denis Cedex.

Molti studi clinici hanno dimostrato che le tiopurine e gli agenti anti-TNF hanno un effetto benefico nel trattamento delle IBD, da soli o in combinazione. Tuttavia, alcuni studi hanno anche messo in luce un’associazione tra aumento del rischio di linfoma e tiopurine. Il rischio associato alla terapia con anti-TNF è meno chiaro, perché molti pazienti trattati con anti-TNF erano stati trattati con tiopurine in passato. Perciò, capire se sia la terapia precedente con una tiopurina o quella attuale con l’anti-TNF ad aumentare il rischio di linfoma rappresenta una sfida per i ricercatori.

Per cercare di far luce sull’argomento, il team transalpino ha condotto uno studio di coorte utilizzando i dati della French National Health Insurance e delle banche dati delle dimissioni ospedaliere, che contengono dati su tutte le prescrizioni di farmaci e tutti i ricoveri per IBD eseguiti in Francia a partire dal 2006. Lo studio ha incluso i dati di 189.289 pazienti adulti con malattia infiammatoria intestinale diagnosticata prima del dicembre 2013. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 6,7 anni e si è valutata la loro esposizione a una tiopurina in monoterapia (azatioprina e 6-mercaptopurina), un anti-TNF in monoterapia (infliximab o adalimumab), una combinazione di entrambi o a nessuna farmaco.

Durante lo studio, 336 pazienti hanno sviluppato un linfoma: 220 casi hanno riguardato pazienti non esposti a nessun farmaco (IR 0,26 per 1000 anni-persona; IC al 95% 0,23-0,29), 70 casi pazienti trattati con una tiopurina in monoterapia (IR 0,54; IC al 95% 0,41-0,67), 32 casi pazienti trattati con un anti-TNF in monoterapia IR, 0,41; IC al 95% 0,27-0,55) e 14 casi pazienti trattati con una combinazione dei due agenti (IR 0,95; IC al 95% 0,45-1,45).

In ulteriori analisi in cui si è tenuto conto dei fattori di base e delle variabili associate alla diagnosi e al trattamento dell’IBD, i pazienti trattati con una tiopurina in monoterapia hanno mostrato un rischio di linfoma aumentato di 2,5 volte rispetto ai pazienti non esposti (HR aggiustato aHR 2,60, IC al 95% 1,96-3,44; P < 0,001). Analogamente, il rischio di linfoma è risultato 2,4 volte più alto nei pazienti trattati con un anti-TNF in monoterapia (aHR 2,41, IC al 95% 1,60 - 3,64; P < 0,001), mentre è risultato più di 6 volte superiore in quelli trattati con una terapia combinata (aHR 6,11, IC al 95% 3,46-10,8, P < 0,001).

Invece, il rischio di linfoma non è risultato significativamente diverso nei pazienti trattati con una tiopurina in monoterapia e in quelli trattati con un anti-TNF in monoterapia (aHR 0,93; IC al 95% 0,60-1,44; P = 0,93).

Tuttavia, i pazienti trattati con una terapia combinata hanno mostrato un rischio di linfoma 2,3 volte superiore rispetto a quelli trattati con una tiopurina in monoterapia (aHR, 2,35; IC al 95% 1,31-4,22; P <.001) e circa 2,5 volte superiore rispetto a quelli trattati con un anti-TNF in monoterapia (aHR 2,53; IC al 95% 1,35-4,77, P < 0,001), a suggerire che l’effetto di aumento del rischio di linfoma associato a questi farmaci potrebbe essere additivo, spiegano gli autori.

Tuttavia, in varie analisi di sensibilità volte a discriminare tra l’effetto dell’esposizione passata e quello dell’esposizione attuale ai farmaci, i risultati sono rimasti invariati. Ciò suggerisce che l’aumento del rischio di linfoma associato alla terapia combinata potrebbe essere dovuto al regime in corso, piuttosto che all'esposizione passata alle tiopurine; inoltre, suggerisce che la terapia in corso anti-TNF potrebbe aumentare il rischio di linfoma indipendentemente dall'esposizione passata alle tiopurine.

I risultati sono apparsi coerenti indipendentemente dall'età, dal sesso, dal tipo di IBD e dal tipo di linfoma (Hodgkin o non Hodgkin).

Tra i limiti dello studio menzionati dagli autori vi è il fatto che la terapia di combinazione è spesso utilizzata nella IBD grave, quindi l’associazione tra aumento del rischio di linfoma e terapia combinata potrebbe essere il riflesso degli alti livelli di infiammazione piuttosto che del trattamento. Inoltre, il follow-up per il gruppo sottoposto alla terapia di combinazione, durante il quale solo 14 pazienti hanno sviluppato un linfoma, è stato breve (8 mesi). Perciò, potrebbero servire studi a lungo termine per avere una conferma di questi risultati.

M. Lemaitre, et al. Association Between Use of Thiopurines or Tumor Necrosis Factor Antagonists Alone or in Combination and Risk of Lymphoma in Patients With Inflammatory Bowel Disease. JAMA. 2017;318(17):1679-86; doi:10.1001/jama.2017.16071
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