Risposta all'immunoterapia potenziabile con anticorpi agonisti di CD40

Secondo un gruppo di ricercatori della University of Pennsylvania (UPenn) di Philadelphia, si potrebbe in qualche modo 'aumentare la pressione' sui tumori resistenti innescando le cellule T dell'organismo con un anticorpo ad azione agonista nei confronti del recettore CD40. Il team della UPenn ipotizza che con l'aiuto di una nuova classe di farmaci, gli anticorpi monoclonali agonisti di CD40, si potrebbe aumentare notevolmente il numero di malati di cancro in grado di beneficiare delle immunoterapie.

Secondo un gruppo di ricercatori della University of Pennsylvania (UPenn) di Philadelphia, si potrebbe in qualche modo ‘aumentare la pressione’ sui tumori resistenti innescando le cellule T dell’organismo con un anticorpo ad azione agonista nei confronti del recettore CD40. Il team della UPenn ipotizza che con l'aiuto di una nuova classe di farmaci, gli anticorpi monoclonali agonisti di CD40, si potrebbe aumentare notevolmente il numero di malati di cancro in grado di beneficiare delle immunoterapie.
In un articolo pubblicato di recente sulla rivista Cancer Cell, Robert Vonderheide, direttore dell'Abramson Cancer Center presso la UPenn, afferma che gli agonisti di CD40 potrebbero rappresentare “la scintilla necessaria per accendere il fuoco” nei sistemi immunitari dei pazienti che non rispondono alle immunoterapie. "L'attivazione del recettore CD40 sulle cellule dendritiche è un evento chiave per dare il via al processo di risposta delle cellule T nei confronti del tumore. Questa osservazione è importante perché si stanno testando numerosi agonisti di nuova generazione, che stanno rapidamente avanzando nella clinica" spiega il professore.
Nel suo articolo, Vonderheide scrive che la "rivoluzione immunitaria" è alle porte. Sebbene la terapia con le CAR T-cells e gli inibitori dei checkpoint immunitari abbiano inaugurato una nuova era nell'immunoterapia, funzionano solo in un numero limitato di pazienti e molti di coloro che inizialmente rispondono finiscono poi per ricadere. Secondo l’esperto, una maggiore percentuale di pazienti potrebbe beneficiare delle immunoterapie se queste fossero combinate con agonisti di CD40. Lui e i suoi colleghi hanno scoperto che l'attivazione di questo recettore gioca un ruolo fondamentale nel generare l'immunità delle cellule T, attivando le cellule dendritiche e "scaldando" i tumori.
In studi preclinici, Vonderheide e i colleghi hanno visto che gli anticorpi agonisti di CD40 hanno un’attività antitumorale dipendente dalle cellule T. Questi risultati sono stati confermati quando sono stati utilizzati anticorpi agonisti di CD40 in combinazione con la chemioterapia, gli inibitori del checkpoint immunitari e altri immunomodulatori.
"I nostri risultati suggeriscono che l'uso di un anticorpo agonista di CD40 è un metodo affidabile per rendere i tumori sensibili nei confronti della distruzione immunitaria di concerto con gli anticorpi anti-PD-1 o anti-CTLA-4. Questo approccio potrebbe rappresentare un modo per indurre i tumori che non stanno rispondendo agli anticorpi inibitori dei checkpoint immunitari a diventare reattivi alla terapia, sfruttando la capacità dell’attivazione di CD40 di innescare le cellule T nei pazienti l’innesco è fallito", ha spiegato Vonderheide in un’intervista.
Attualmente, l'anti PD-1 pembrolizumab è approvato come terapia di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico che sovraesprimono il ligando di PD-1, PD-L1. Tuttavia, circa il 30% dei pazienti non risponde a questo trattamento e un altro 25% dopo un anno mostra una progressione del tumore. Si spera che aggiungendo un anticorpo agonista di CD40 tali numeri possano essere cambiati.
Vonderheide e i colleghi stanno conducendo uno studio di fase I per verificare se l'aggiunta del farmaco CD40-agonista RO7009789 a nab-paclitaxel e gemcitabina prima o dopo l'intervento chirurgico sia sicura, fattibile e in grado di offrire un beneficio nei pazienti con carcinoma pancreatico.
Sono in corso, inoltre, uno studio per valutare l'efficacia delle combinazioni di APX005M, nivolumab, gemcitabina e nab-paclitaxel rispetto a APX005M, gemcitabina e nab-paclitaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico e uno studio supplementare per studiare APX005M in associazione con nivolumab negli adulti con melanoma metastatico.

R.H. Vonderheide. The Immune Revolution: A Case for Priming, Not Checkpoint. 2018; https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.008
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