Risposte durature con larotrectinib, farmaco' jolly' contro i tumori TRK-positivi

Il nuovo pan-TRK inibitore larotrectinib (LOXO-101) ha indotto risposte durature in pazienti con tumori solidi con fusioni TRK, stando a risultati aggiornati pubblicati da poco sul New England Journal of Medicine.

Il nuovo pan-TRK inibitore larotrectinib (LOXO-101) ha indotto risposte durature in pazienti con tumori solidi con fusioni TRK, stando a risultati aggiornati pubblicati da poco sul New England Journal of Medicine.

Nei 55 pazienti valutabili, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 75% (IC al 95%; 61-85) nella valutazione di revisori indipendenti e 80% (IC al 95% 67-90) nella valutazione degli sperimentatori. Nella valutazione indipendente si sono osservate 7 risposte complete (13%), 34 risposte parziali (62%) e 5 stabilizzazioni della malattia (9%).

Dopo un anno, il 71% dei pazienti responder stava ancora rispondendo al trattamento e più della metà (il 55%) non mostrava segni di progressione. La durata mediana della risposta non era stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 8,3 mesi, così come quella della sopravvivenza libera da progressione dopo un follow-up mediano di 9,9 mesi.

"I dati delineati nella pubblicazione sul Nejm mostrano il potenziale di larotrectinib per i pazienti che hanno tumori positivi per la fusione TRK" ha detto David Hyman, autore senior dello studio e direttore dell’Early Drug Development Service del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. "Questi dati giustificano lo screening per le fusioni TRK in pazienti di tutte le età con tumori solidi avanzati".

Le fusioni TRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3), che codificano per la proteina TRK (chinasi del recettore della tropomiosina), si lega in maniera anomala a un altro gene non correlato (per esempio ETV6, LMNA, TPM3.

Tali alterazioni genetiche si manifestano in un'ampia gamma di tumori, fra cui tumore della mammella e del colon-retto, fibrosarcoma infantile, tumore del polmone, melanoma e vari sarcomi, e portano a una trasduzione del segnale anomala attraverso TRK e alla proliferazione del tumore. Le fusioni TRK sono rare, ma sono espresse in dozzine di tipi di tumore adulti e pediatrici. Ad oggi, i ricercatori hanno identificato più di 50 geni partner diversi che si fondono con i geni TRK.

I dati appena pubblicati comprendono ulteriori 3 mesi di follow-up dei pazienti rispetto ai dati presentati all’ultimo meeting dell’American Society of Clinical Oncology, nel giugno 2017. I dati presentati all'ASCO provenivano dai primi 55 pazienti adulti e pediatrici con tumori con fusioni TRK arruolati consecutivamente in uno studio di fase I su soggetti adulti, nello studio di fase II NAVIGATE e nello studio di fase I/II SCOUT, su pazienti pediatrici. L’articolo sul Nejm si riferisce a dati raccolti fino al 17 luglio 2017.

Nei tre studi di fase I/II sono stati arruolati pazienti adulti e pediatrici affetti da 17 tipi di tumori diversi con fusioni TRK: 12 con tumore delle ghiandole salivari, 11 con un altro sarcoma dei tessuti molli, 7 con fibrosarcoma infantile, 5 con tumore della tiroide, 4 con tumore del colon, 4 con carcinoma polmonare, 4 con melanoma, 3 con GIST, 2 con colangiocarcinoma, uno con tumore all’appendice, uno con carcinoma mammario e uno con carcinoma pancreatico.

L'età media del campione era di 45 anni (range: 0,3-76,0) e il 56% dei pazienti ne aveva non meno di 40; un terzo (il 35%) aveva fatto non meno di tre chemioterapie sistemiche in precedenza e 24 avevano un performance status ECOG pari a 0, 27 pari a 1 e 4 pari a 2.

I partecipanti sono stati trattati con larotrectinib 100 mg due volte al giorno.

I ricercatori non hanno notato una tendenza verso risultati migliori in un tipo di tumore rispetto a un altro. Inoltre, i risultati sono apparsi simili indipendentemente dall'età dei pazienti o dal tipo di gene NTRK coinvolto (1, 2 o 3) o dal gene partner della fusione.

La maggior parte dei pazienti (il 93%) ha manifestato eventi avversi di grado 1 o 2, mentre non sono stati osservati eventi avversi di grado 4 correlati al trattamento e gli eventi avversi di grado 3 più comuni correlati al trattamento sono stati aumenti dell’ALT o dell’AST (5%), anemia (2%), diminuzione della conta dei neutrofili (2%), nausea (2%) e vertigini (2%).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 (con un’incidenza ≥ 5%) indipendentemente dall'attribuzione sono stati anemia (11%), aumento dell’ALT o dell’AST (7%), diminuzione della conta dei neutrofili (7%) e aumento ponderale (7%).

"In questa serie di studi, larotrectinib ha mostrato un’attività antitumorale rapida, potente e duratura in bambini e adulti che avevano tumori solidi con fusioni TRK a prescindere dall'età del paziente, dal tessuto tumorale e dallo stato di fusione" ha detto l’altro autore principale del lavoro, David Hong, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas.
"I nostri dati non solo hanno confermato la validità delle fusioni TRK come bersagli terapeutici, ma hanno anche dimostrato il potenziale di larotrectinib come agente terapeutico per i tumori positivi per le fusioni TRK" ha aggiunto Hong.

A dicembre, Loxo Oncology e Bayer, le due aziende che stanno sviluppando il farmaco in collaborazione, hanno presentato alla Food and Drug Administration la domanda di approvazione di larotrectinib per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici sulla base di questi risultati e Bayer prevede di presentare domanda di autorizzazione all'immissione in commercio alla European Medicines Agency quest'anno.

A. Drilon, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448?af=R&rss=currentIssue