L’inibitore dell’EGFR gefitinib non ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) come terapia di seconda linea del tumore all'esofago avanzato, ma ha ritardato la progressione della malattia e migliorato diversi aspetti della qualità di vita in un trial inglese, lo studio COG (Cancer Oesophagus Gefitinib), presentato durante i lavori dell’ultimo congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Vienna.

L’OS è stata, infatti, di circa 3,5 mesi sia nel gruppo gefitinib sia nel gruppo placebo (HR =0,90; IC al 95% 0,7-1,09; P = 0,285). Tuttavia i pazienti trattati con l’inibitore hanno mostrato un miglioramento significativo, sebbene numericamente modesto, della sopravvivenza libera da progressione, oltre che un tasso di controllo della malattia (risposta più stabulazione della malattia) a 8 settimane superiore.

"Lo studio COG è il primo ampio studio randomizzato sul trattamento di seconda e terza linea del cancro all’esofago" ha detto il primo autore David Ferry, del New Cross Hospital di Wolverhampton.
"Anche se l’endpoint primario, cioè il miglioramento dell’OS non è stato centrato, c'è stato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e della palliazione". Inoltre, ha aggiunto il ricercatore, “sono state osservate risposte durature in alcuni pazienti e uno studio traslazionale sta studiando la correlazione dei benefici con i biomarcatori".

Ogni anno, nella sola Unione europea, circa 50.000 pazienti colpiti da un tumore all’esofago ricadono dopo la terapia di prima linea. Tuttavia, finora, nessuna terapia sistemica ha dimostrato di avere un effetto favorevole sulla storia naturale del carcinoma esofageo metastatico in seconda linea e il trattamento palliativo rappresenta al momento lo standard terapeutico nella maggior parte del mondo, ha detto Ferry.

Un’espressione elevata dell’EGFR è risultata associata a una prognosi sfavorevole nel carcinoma esofageo e quest’osservazione ha fornito il razionale per studiare l'inibizione dell’EGFR come potenziale terapia per la malattia.

Inoltre, diversi piccoli studi e casistiche hanno mostrato una risposta clinica nei pazienti trattati con inibitori dell’EGFR. In un trial di fase II, per esempio, gefitinib ha portato a risposte parziali nell’11% dei pazienti e ha mostrato una buona tollerabilità e una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza. Questi risultati sono stati considerati sufficientemente promettenti per continuare lo sviluppo e  passare alla fase III con lo studio COG, presentato all’ESMO.

Il trial, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in 51 centri inglesi che dal 2009 al 20011hanno arruolato 450 pazienti con performance status (PS) compreso tra 0 e 2, già in progressione dopo una precedente chemioterapia di prima linea. L’età media dei partecipanti era di 64 anni e l'83% erano uomini. Un quarto dei pazienti aveva un PS uguale a 0, il 54% uguale a 1 e il 21% uguale a 2.

I pazienti sono stati trattati in rapporto 1:1 con gefitinib 500 mg o placebo e il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, evidenziata dalla Tac. L'endpoint primario era l’OS e il trial aveva la potenza statistica per rilevare un incremento della OS a 12 mesi dal 10 al 18%. Gli endpoint secondari comprendevano la PFS, la sicurezza, la qualità di vita legata alla salute(HRQOL), concentrandosi sulla disfagia e l’odinofagia, e i biomarker predittivi.

Alla conclusione del trial si è osservato un vantaggio di una settimana nella PFS mediana nel braccio gefitinib (42 contro 35 giorni), una differenza che, per quanto piccola, si è tradotta in una riduzione statisticamente significativa, pari al 20%, del rischio di progressione (HR=0,795; IC al 95% 0,66-0,96 P = 0,017).

Come spesso accade negli studi sui tumori in fase avanzata, ha sottolineato Ferry, l'effetto favorevole sulla PFS non ha portato a un beneficio di OS.
Si è anche visto che il PS ha influenzato fortemente la probabilità di ottenere un vantaggio dal farmaco. I pazienti con PS 0 al momento dell'arruolamento hanno mostrato infatti un’OS mediana di 6,03 mesi, ridotta a 3,93 mesi nei pazienti con PS 1 e a 1,97 mesi in quelli con PS 2 (P < 0,0001 per il trend). Ferry ha perciò suggerito che i prossimi studi si concentrino sui pazienti con PS tra 0 e 1.
Un altro degli endpoint secondari del trial era rappresentato dal tasso di beneficio clinico, risultato significativamente superiore nel braccio gefitinib, in cui il 25,5% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia per 8 settimane contro il 16% nel gruppo placebo (P = 0,014).
Il trattamento col farmaco ha portato anche a un miglioramento significativo nel gruppo gefitinib della disfagia e dell’odinofagia (P = 0,004), due indicatori importanti della qualità della vita in questi pazienti.

Inoltre, alcuni partecipanti hanno ottenuto benefici notevoli e duraturi dal trattamento con gefitinib. Ferry ha mostrato le immagini PET relative a una risposta parziale che ha portato a un sollievo sintomatico sostanziale durato per 18 mesi in un paziente. "Un certo numero di soggetti ha ottenuto una notevole palliazione dei sintomi, che è sempre un vantaggio importante per questo gruppo di pazienti", ha sottolineato l’autore.

Ferry ha anche riferito che è in corso un ulteriore studio correlato sui biomarker, chiamato TRANSCOG, in cui si esamineranno i campioni bioptici di 300 pazienti affetti da un cancro all'esofago avanzato nella speranza di identificare sottogruppi definiti da specifiche caratteristiche molecolari che abbiano più probabilità di beneficiare di un inibitore dell’EGFR.
 “Se si dovesse identificare tale beneficio, data la sua buona tollerabilità, gefitinib potrebbe essere impiegato nel cancro all’esofago recidivato” ha concluso il ricercatore. “I pazienti responder hanno mutazioni che attivano l’EGFR come quelle dei super-responder con un tumore al polmone?” si è chiesto anche Ferry. “Non lo sappiamo” ha detto, “ma sembrerebbe esserci un ruolo dominante dell’EGFR in una minoranza di pazienti con tumore all’esofago”.

Commentando lo studio, Jean-Yves Douillard, dell’ICO Centre Rene Gauducheau di Saint-Herblain, in Francia, e presidente dell’ESMO Educational Committee, lo ha definito “interessante e innovativo”, ma ha aggiunto che “data la pratica attuale, i prossimi trial dovrebbero avere come braccio di controllo un trattamento attivo e non un placebo”.

D.R. Ferry, et al. Phase III multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of gefitinib versus placebo in esophageal cancer progressing after chemotherapy, COG (Cancer Oesophagus Gefitinib)" ESMO 2012; abstract LBA20.