Rivaroxaban riduce il rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti oncologici. #ASH2018

L'anticoagulante orale rivaroxaban pu˛ ridurre in modo significativo il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti oncologici sottoposti a terapia sistemica in ambito ambulatoriale. A dimostrarlo sono i risultati dello studio multicentrico internazionale di fase 3b CASSINI, uno dei trial sotto i riflettori al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), terminato di recente a San Diego.

L’anticoagulante orale rivaroxaban può ridurre in modo significativo il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti oncologici sottoposti a terapia sistemica in ambito ambulatoriale. A dimostrarlo sono i risultati dello studio multicentrico internazionale di fase 3b CASSINI, uno dei trial sotto i riflettori al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), terminato di recente a San Diego.

Durante il periodo di effettiva assunzione del farmaco, gli episodi di TEV sono stati meno frequenti nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai controlli, trattati con placebo: 2,6% contro 6,4%.

Tuttavia, il farmaco non ha ridotto in modo significativo gli episodi di TEV durante l’intero periodo dello studio, che comprendeva 180 giorni di osservazione, durante i quali l’incidenza di tali episodi è stata risultata del 6% contro 8,8%. L’autore principale dello studio, Alok A. Khorana, del Lerner College of Medicine presso la Cleveland Clinic, ha spiegato che ciò dipende principalmente dall’alta percentuale di pazienti che hanno interrotto l'assunzione del farmaco prima dello scadere dei 6 mesi previsti dal protocollo.

«Il problema era che i pazienti stavano facendo la chemioterapia, e molti di essi hanno cambiato chemioterapico oppure sono andati in progressione durante la chemio per cui sono passati a un altro tipo di terapia e di conseguenza circa la metà del campione non ha assunto rivaroxaban per tutti i 6 mesi. È ovvio che se il paziente smette l’anticoagulante, non si previene più il TEV» ha aggiunto il professore.

Pazienti oncologici ad alto rischio di TEV
Khorana ha ricordato che il TEV rappresenta la seconda causa di morte per i malati di cancro dopo il cancro stesso e che un paziente oncologico su cinque finisce per averne uno durante il decorso della malattia.

«Questi pazienti possono avere complicanze, come il TEV, legate al tumore in sé o al trattamento antitumorale al quale si sottopongono», ha detto il professore. «Tali complicanze sono spesso dolorose, possono ritardare il trattamento e contribuire alla necessità di visite e ricoveri in pronto soccorso, che a loro volta impattano sull'utilizzo e sui costi dell'assistenza sanitaria».

La tromboprofilassi è attualmente raccomandata per tutti i pazienti oncologici ospedalizzati e in particolare per coloro che devono sottoporsi a un intervento chirurgico, tuttavia, poiché le terapie antitumorali in genere vengono somministrate in ambito ambulatoriale, la maggior parte degli episodi di TEV correlati al cancro si verifica al di fuori dall'ospedale. Le opzioni raccomandate dalle attuali linee guida per i pazienti oncologici ambulatoriali a rischio di TEV sono le eparine a basso peso molecolare, che richiedono iniezioni quotidiane.

Tuttavia, il beneficio dell’estendere la tromboprofilassi ai pazienti ambulatoriali nel caso dell’eparina è incerto, mentre non era mai stato testato finora con un anticoagulante orale ad azione diretta (DOAC); lo studio CASSINI è il primo a farlo, concentrandosi su un gruppo di pazienti ad alto rischio di sviluppare un TEV.

Lo studio CASSINI
CASSINI è uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco nel quale si sono valutate efficacia e sicurezza della tromboprofilassi con il DOAC rivaroxaban in 1080 pazienti ambulatoriali affetti da vari tipi di tumori che stavano iniziando un nuovo regime sistemico ed erano ad alto rischio di TEV, definito come un Khorana score ≥2.

Il Khorana score è stato sviluppato proprio dal gruppo del professor Khorana circa 10 anni fa ed è uno strumento che permette di classificare il rischio tromboembolico del paziente. «È utile perché se si indirizza la prevenzione verso i pazienti ad alto rischio, il beneficio clinico potrebbe essere maggiore ed era proprio quest’ipotesi che volevamo vagliare nello studio CASSINI» ha detto l’autore.

Il trial ha coinvolto complessivamente 841 pazienti assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno o un placebo per un massimo di 180 giorni.

L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dall’insieme delle trombosi venose profonde (TVP) prossimali degli arti inferiori sintomatiche o asintomatiche confermate oggettivamente, le TVP distali sintomatiche dell'arto superiore o inferiore, le embolie polmonari sintomatiche o incidentali e i decessi correlati a TEV; mentre il sanguinamento maggiore secondo la definizione dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) era l'endpoint primario di sicurezza.

Meno episodi di TEV con rivaroxaban
Complessivamente, sono andati incontro a uno degli eventi che costituivano l’endpoint primario di efficacia 25 pazienti (il 6%) nel braccio rivaroxaban contro 37 (l’8,8%) nel braccio placebo (HR 0,66; IC al 95% 0,40-1,09; P = 0,101) durante i 180 giorni di osservazione. La differenza non è significativa ma il risultato era atteso, ha ribadito Khorana, perché molti pazienti hanno interrotto il trattamento prima dei 180 giorni previsti e, di tutti i pazienti andati incontro a un TEV, il 38,7% lo ha avuto dopo aver interrotto l’anticoagulante.

Quando i ricercatori hanno confrontato gli outcome di efficacia analizzando l’incidenza degli eventi durante il periodo di effettiva assunzione del trattamento, è emerso che i pazienti andati incontro a uno degli eventi inclusi nell’endpoint primario sono stati 11 (il 2,6%) nel braccio trattato con il DOAC contro 27 (il 6,4%) nel braccio di controllo (HR 0,40; IC al 95% 0,20-0,80; P = 0,007).

Rispetto al braccio placebo, nel braccio rivaroxaban si è registrato anche un numero significativamente inferiore di eventi che rappresentavano un endpoint secondario di efficacia, cioè gli eventi inclusi nell’endpoint primario con l'aggiunta degli eventi tromboembolici arteriosi e viscerali nel periodo di osservazione di 180 giorni (6,9% contro 10,7%; HR 0,62; IC al 95% 0,39-0,99, P = 0,04).

Inoltre, Khorana e i colleghi hanno valutato il number-needed-to-treat (NNT), cioè il numero di pazienti da trattare per prevenire in uno di essi uno degli eventi inclusi nell’endpoint primario, sia durante il periodo di effettiva assunzione di rivaroxaban sia durante i 180 giorni. Nel primo caso l’NNT è risultato pari a 26, nel secondo pari a 35; includendo nell’analisi alcuni degli endpoint secondari aggiuntivi il numero è sceso a 20.

Meno decessi con rivaroxaban, pochi sanguinamenti maggiori ed eventi avversi simili nei due gruppi
La mortalità per qualunque causa è stata del 20% nel gruppo trattato con il DOAC e 23,8% nel gruppo trattato con il placebo (HR 0,83, IC 95%, 0,62-1,11, P = 0,213).

Le analisi sulla sicurezza sono state condotte solo per il periodo di trattamento effettivo nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio o del placebo (rispettivamente 405 e 404).

L’incidenza dei sanguinamenti maggiori è stata bassa, ha riferito Khorana, e non significativamente diversa nei due gruppi di trattamento: 2% contro 1% (HR 1,96, IC al 95% 0,59-6,49; P = 0,265); inoltre, rispettivamente il 2,7% e il 2% dei pazienti hanno avuto sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (HR 1,34; IC al 95% 0,54-3,32, P = 0,53).

I sanguinamenti maggiori si sono verificati per lo più a livello gastrointestinale (in otto casi), intraoculare (due casi), e intracranico (due casi) e nel braccio trattato con un sanguinamento è risultato fatale.

Nel complesso, comunque, gli eventi avversi sono risultati comparabili nei due gruppi.

Pertanto, ha concluso Khorana, «crediamo che si debba tenere conto dei nostri risultati nelle prossime raccomandazioni riguardanti la tromboprofilassi per i pazienti oncologici ambulatoriale ad alto rischio di TEV».

A.A. Khorana, et al. Rivaroxaban Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Cancer Patients Receiving Systemic Therapy: Results of a Randomized Clinical Trial (CASSINI). ASH 2018; abstract LBA-1.
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