Rolapitant aggiunto a granisetron/desametasone in pazienti trattati con una chemioterapia a base di cisplatino si è rivelato ben tollerato e superiore alla coppia granisetron/desametasone nella prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) in uno studio di fase III presentato al congresso della European Society of Medical Oncology (ESMO), in corso a Madrid.

Rolapitant è un antagonista altamente selettivo, competitivo e a lunga durata d'azione del recettore della neurochinina 1 (NK-1), uno dei mediatori coinvolti nell'insorgenza del vomito indotto dalla chemioterapia, insieme alla serotonina e all'istamina.

“Rolapitant sembra essere diverso da altri agenti della stessa classe perché non interagisce con nessun altro farmaco e ha un’emivita più lunga” ha spiegato Bernardo L. Rapoport, del Medical Oncology Center of Rosebank di Johannesburg, presentando i risultati del trial in una conferenza stampa.

La lunga emivita del farmaco (circa 180 ore) suggerisce che una singola somministrazione potrebbe essere sufficiente per prevenire la CINV per tutti e 5 i giorni (0-120 ore) del periodo di rischio. Una dose pari a 200 mg è sufficiente a garantire un’occupazione di oltre il 90% dei recettori della NK-1 nel cervello e a mantenere tale livello fino a 5 giorni dopo una singola somministrazione. Inoltre, il farmaco presenta un rischio ridotto di interazioni farmacologiche e non è un induttore o un inibitore del CYP3A4.

Lo studio presentato all’ESMO è un trial multicentrico, randomizzato e in doppio cieco che ha coinvolto 532 pazienti sottoposti a una chemioterapia a base di cisplatino. I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con rolapitant orale più granisetron/desametasone oppure con un placebo più granisetron/desametasone prima della chemioterapia.

L'endpoint primario era la risposta completa (CR) definita come assenza di emesi o nessun ricorso a farmaci di salvataggio nella fase ritardata (> 24-120 ore) dopo la chemioterapia, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la sicurezza e la tollerabilità, le percentuali di risposta completa durante la fase acuta (0-24 ore) e complessiva (0-120 ore) dopo la chemioterapia.

Il gruppo trattato con rolapitant e il gruppo di controllo erano ben bilanciati per quanto riguarda sesso, età, tipo di tumore, e fattori di rischio di CINV.

La percentuale di risposta completa è risultata superiore nel gruppo rolapitant rispetto al gruppo placebo sia nella fase ritardata (72,7% contro 58,4%; P < 0,001) sia in quella acuta (83,7% contro 73,7%; P = 0,005) sia in quella complessiva (70,1% 56,5%, P = 0,001).

La protezione nei confronti della CINV ottenuta con rolapitant rispetto al placebo si è manifestata precocemente e si è mantenuta durante tutta la fase ritardata, ha riferito il primo autore dello studio Martin Chasen dell’Elizabeth Bruyere Hospital DI Ottawa, in Canada. L’effetto del trattamento, ha aggiunto l’oncologo, è iniziato nella fase acuta circa 12 ore dopo la somministrazione della chemioterapia.

Inoltre, il primo episodio di emesi o di ricorso ai farmaci di salvataggio si è verificato più tardi nel gruppo trattato con l’inibitore che non nel gruppo di controllo. Entro 2-3 giorni, la curva di rolapitant è arrivata a un plateau, indice del fatto che i pazienti sono protetti fino a 5 giorni dopo la chemioterapia. Al contrario, i pazienti nel gruppo di controllo hanno continuato ad andare incontro a episodi tardivi di emesi e far ricorso ai farmaci di salvataggio, ha detto Chasen.

Durante lo studio è stata fatta anche un’analisi prospettica sulle differenze regionali nella risposta in Nord America, Asia/Sud Africa, Europa e Centro/Sud America, dalla quale sono emersi dati coerenti in tutte le aree considerate.

Nel gruppo trattato con rolapitant si è registrata anche una percentuale leggermente superiore di pazienti che non hanno segnalato alcun impatto sulla qualità di vita rispetto al gruppo placebo, ma la differenza tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (72,8% contro 67,8%; P = 0,231).

Gli eventi avversi manifestatisi durante il trattamento sono risultati coerenti in entrambi i bracci (0,8% e 3,8%) e in genere correlati alla patologia di base o alla chemioterapia. I più frequenti sono risultati stitichezza e astenia.

Chasen e i colleghi concludono che i risultati di questo studio dimostrano il beneficio clinico ottenuto per l'intero periodo a rischio di CINV nel gruppo trattato con rolapitant.

Jorn Herrstedt, della University of Southern Denmark di Odense, invitato a discutere lo studio, si è detto d’accordo con la maggior parte delle conclusioni gli autori e ha aggiunto che i risultati potrebbero avere un impatto sulle prossime linee guida sugli antiemetici.

Tuttavia, l’esperto ha detto che c’è stato sì un miglioramento della qualità di vita grazie a rolapitant, ma ha aggiunto di non credere che sia clinicamente rilevante, perché le differenze tra i due gruppi sono risultate molto piccole.

Convinta delle potenzialità di rolapitant è Tesaro, la biotech americana che sta sviluppando il farmaco. All’inizio di questo mese,infatti, la società ha depositato la domanda di approvazione dell’antiemetico alla Food and Drug Administration.

Se anche dovesse avere l’ok, le vera domanda è in che modo si porrà rolapitant rispetto ad aprepitant, il primo e finora unico antagonista dei recettori dell’NK-1 presente sul mercato, usato in combinazione con gli antagonisti dei recettori 5-HT3 come ondansetron. “Questi farmaci altamente efficaci hanno cambiato radicalmente la terapia antitumorale, apportando miglioramenti senza precedenti sul fronte della qualità di vita dei pazienti” aveva dichiarato l’ASCO quando questi farmaci erano stati inseriti tra i dieci progressi clinici più significativi per la cura del cancro degli ultimi 50 anni.

Alessandra Terzaghi

M. Chasen, et al. Phase 3 (P04832) trial results for rolapitant, a novel NK-1 receptor antagonist, in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. ESMO 2014; abstract LBA47_PR.