L’inibitore di JAK1/JAK2 ruxolitinib, aggiunto a capecitabina, è stato ben tollerato e ha dimostrato una certa efficacia nel carcinoma pancreatico metastatico, specie nei pazienti con livelli elevati di proteina C-reattiva (PCR) nello studio RECAP (Study of Ruxolitinib in Pancreatic Cancer Patients), un trial di fase II, randomizzato, controllato e in doppio cieco, da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Nello studio, eseguito su pazienti con carcinoma pancreatico metastatico già trattati senza successo con gemcitabina, la sopravvivenza globale (OS, endpoint primario dello studio) è risultata del 21% superiore nel gruppo trattato con la combinazione di ruxolitinib più capecitabina rispetto a quello assegnato al trattamento con capecitabina più placebo (HR 0,79; IC al 95% 0,53-1,18; P = 0,25), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS, uno degli endpoint secondari) è stata del 25% superiore (HR 0,75; IC al 95% 0,52-1,10; P = 0,14).

L’OS mediana è stata di 4,5 mesi nel gruppo trattato con ruxolitinib più capecitabina e 4,3 mesi nel gruppo trattato con la sola capecitabina, mentre la sopravvivenza a 3, 6 e 12 mesi è stata rispettivamente del 64%, 42% e 22% nel gruppo trattato con la combinazione e 58%, 35% e 11% nel gruppo di controllo.

Tuttavia, l'analisi sui sottogruppi relativa ai pazienti con livelli sierici elevati di PCR ha mostrato risultati migliori e più significativi. Infatti, tra i 60 pazienti con livelli di PCR superiori alla mediana del gruppo, pari a 13 mg/ml, i 31 pazienti trattati con ruxolitinib hanno mostrato un miglioramento del 53%, statisticamente significativo, dell’OS (HR 0,47; IC al 95% 0,26-0,85; P = 0,01) e una tendenza verso una PFS superiore (HR 0,62; IC al 95% 0,35-1,10; P = 0,10).

In questo sottogruppo con PCR elevata, l’OS mediana è stata di 2,7 mesi nel gruppo trattato con ruxolitinib più capecitabina contro 1,8 mesi nel gruppo trattato solo con capecitabina, mentre la sopravvivenza a 3, 6 e 12 mesi è stata rispettivamente del 48%, 42% e 11% nel gruppo trattato con la combinazione e 29%, 11% e 0% nel gruppo di controllo.

"Diversi studi di grandi dimensioni hanno dimostrato un valore prognostico negativo per gli aumenti dei marcatori dell’infiammazione sistemica in una vasta gamma di tumori e questo effetto è particolarmente forte nei pazienti con carcinoma pancreatico, sia in prima linea sia nei pazienti con malattia localmente avanzata sia in quelli refrattari" scrivono gli autori, coordinati da Herbert Hurwitz, della Duke University di Durham, nel North Carolina.

"I risultati di questo studio forniscono prove a supporto del potenziale beneficio clinico insito nel colpire il pathway JAK/STAT con l’inibitore di JAK1/JAK2 ruxolitinib” aggiungono i ricercatori.

Lo studio RECAP ha coinvolto 127 pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico e con malattia misurabile o valutabile, con un performance status e una funzione d’organo adeguati, ma in progressione dopo il trattamento di prima linea con gemcitabina. Tutti i partecipanti sono stati trattati con capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni, mentre 64 sono stati trattati con ruxolitinib 15 mg due volte al giorno per tutto il ciclo di 21 giorni e 63 con placebo.

Un’analisi post-hoc di Kaplan-Meier nella quale i pazienti sono stati suddivisi in funzione del Glasgow Prognostic Score modificato (mGPS) - uno score prognostico validato basato sull’infiammazione sistemica - ha mostrato una "separazione significativa" tra la combinazione di ruxolitinib più capecitabina e placebo più capecitabina in termini di OS all’aumentare dell’mGPS.

La valutazione dell’outcome in funzione dell’mGPS ha mostrato che i pazienti con punteggi più elevati hanno ottenuto un miglioramento della sopravvivenza con ruxolitinib e in particolare quelli con un punteggio pari a 2 (HR 0,49). Gli autori hanno osservato una diminuzione dell’OS al diminuire del punteggio dell’mGPS: infatti, i pazienti con un punteggio pari a 1 hanno dimostrato un lieve miglioramento dell’OS (HR = 0,71), mentre non si è osservato praticamente quasi nessun beneficio nei pazienti con un punteggio pari a 0 (HR = 0,91).

"Nella popolazione intent-to-treat (ITT) e nei sottogruppi con la PCR elevata, nel braccio trattato con capecitabina più ruxolitinib una maggior numero di pazienti ha ottenuto una riduzione della somma del burden delle lesioni tumorali target " scrivono i ricercatori.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 7,8% per i pazienti trattati con ruxolitinib in aggiunta a capecitabina contro 1,6% per i controlli.
Nella popolazione ITT, il controllo della malattia - definito come una stabilizzazione della malattia o un risultato migliore - è stato raggiunto da 26 pazienti (il 40,6%) del gruppo trattato con ruxolitinib contro 23 pazienti (il 36,5%) nel gruppo placebo.
Nel sottogruppo di pazienti con valori di PCR elevati (> 13 mg/l), l'ORR è risultata del 6,5% tra coloro ai quali era stato aggiunto ruxolitinib contro 3,4% nel gruppo trattato con la sola capecitabina.

Nello stesso sottogruppo, i pazienti che hanno ottenuto un controllo della malattia sono risultati il 35,5% nel gruppo ruxolitinib contro il 20,7% nel gruppo di confronto.
I soggetti che hanno ottenuto un beneficio clinico sono stati otto nel braccio ruxolitinib contro uno solo nel braccio placebo e anche nel sottogruppo con PCR > 13 mg/l i pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico sono stati più numerosi nel braccio trattato con l’inibitore di JAK1/JAK 2 rispetto a quelli che non hanno ricevuto questo farmaco aggiuntivo.

Sul fronte della sicurezza, sette pazienti del gruppo ruxolitinib più capecitabina e 12 pazienti del gruppo placebo più capecitabina hanno manifestato un evento avverso di qualsiasi grado che ha portato alla sospensione del farmaco in studio.

Tuttavia, gli eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati con frequenza simile nei due bracci di trattamento. Quelli non ematologici di grado 3 o superiore verificatisi più comunemente nel braccio trattato con ruxolitinib sono stati stomatite, polmonite ed embolia polmonare, mentre l’evento avverso più comune in questo gruppo è stata l’anemia.

Tra i limiti dello studio ci sono il fatto che i benefici di ruxolitinib sono stati osservati soprattutto nel sottogruppo di pazienti con livelli di PCR elevati e che nella popolazione ITT l’inibizione di JAK1/JAK2 ruxolitinib ha mostrato un’attività solo modesta. Inoltre, il trial era di tipo proof-of-concept, con un campione di dimensioni limitate.

Tuttavia, i ricercatori hanno concluso che i loro risultati "sono a supporto dell'importanza dei pathway di trasduzione del segnale delle citochine e di JAK/STAT nel tumore al pancreas ed evidenziano il ruolo potenziale dell’inibizione di JAK come nuova strategia terapeutica per questi pazienti".

Andrew Ko, della University of California San Francisco, ha commentato i risultati dicendo che gli inibitori di JAK1/JAK 2 potrebbero rappresentare una nuova e promettente strada, in particolare per i malati di cancro al pancreas che hanno sintomi costituzionali significativi, tra cui la cachessia, che possono essere attribuiti in parte a livelli elevati di infiammazione sistemica.

Ko ha aggiunto che nello studio RECAP la presenza di infiammazione è stata dimostrata dai livelli sierici elevati di PCR, che potrebbero dimostrarsi un biomarker relativamente semplice da utilizzare per selezionare i pazienti con maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con ruxolitinib.

Inoltre, se un beneficio simile fosse confermato negli studi randomizzati di fase III più ampi, attualmente in corso, ciò fornirebbe una prova di principio importante che la sopravvivenza in questi pazienti potrebbe essere migliorata non solo attraverso il controllo delle dimensioni e la crescita del tumore, ma anche migliorando i sintomi come la cachessia e l’inanizione, che tanti pazienti con questo tumore manifestano".

Jacqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, ha sottolineato che gli inibitori di JAK, come classe, hanno attività limitata in monoterapia nei tumori solidi. Tuttavia, hanno dimostrato di migliorare l'efficacia della chemioterapia standard e della chemioterapia mirata in modelli pre-clinici di tumori solidi, tra cui il cancro al pancreas. Dal punto di vista del meccanismo, questo potrebbe essere dovuto a un rimodellamento del microcircolo tumorale che permette una distribuzione migliore del farmaco.

Pertanto, ha osservato l’oncologa, il modesto vantaggio offerto da ruxolitinib in aggiunta a capecitabina in questo trial clinico potrebbe essere dovuto in realtà alla relativa 'inefficacia' di capecitabina nel carcinoma pancreatico.

La specialista ha anche osservato che un paziente trattato con la combinazione ruxolitinib/capecitabina del sottogruppo con PCR elevata era ancora vivo dopo 16 mesi, per cui, ha aggiunto, “siamo fiduciosi che nello studio di fase III in corso un maggior numero di pazienti possa mostrare un beneficio sostenuto con la combinazione dei due agenti".

H. Hurwitz, et al. Randomized double-blind phase II study of ruxolitinib or placebo in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic cancer for whom therapy with gemcitabine has failed. J. Clin Oncol 2015; doi: 10.1200/JCO.20-015/61.4578.
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