SABCS 2016, ca al seno triplo negativo, promettente la combinazione pembrolizumab/eribulina

La combinazione dell'anti-PD-1 pembrolizumab ed eribulina si Ŕ dimostrata promettente, portando a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 33,3%, per le donne con un cancro al seno triplo negativo (TNBC) metastatico sia non trattate sia giÓ trattate con fino a due linee di terapia in uno studio di fase Ib/II presentato al recente San Antonio Breast Cancer Symposium.

La combinazione dell’anti-PD-1 pembrolizumab ed eribulina si è dimostrata promettente, portando a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 33,3%, per le donne con un cancro al seno triplo negativo (TNBC) metastatico sia non trattate sia già trattate con fino a due linee di terapia in uno studio di fase Ib/II presentato al recente San Antonio Breast Cancer Symposium.

In particolare, l’ORR ottenuta con la combinazione è risultata del 41,2% (IC al 95% 19,3-62,8) nelle 17 pazienti con cancro al seno triplo negativo metastatico naïve al trattamento e del 27,3% (IC al 95% 11,3-46,4) nelle 22 già trattate con una o due terapie.

In più, l’espressione di PD-L1 non sembra avere un impatto risultati e le tossicità sono risultate in linea con le aspettative.

"Sembra che i tumori triplo-negativi siano più immunogenici, tendono ad avere elevati carichi mutazionali e presentano una maggiore infiltrazione linfocitaria" ha spiegato Sara M. Tolaney, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, illustrando il razionale dello studio. "La nostra speranza è che con gli agenti più nuovi, come gli immunoterapici, possiamo aiutare le nostri pazienti a ottenere risposte più durature" ha aggiunto l’oncologa.

Lo studio ha coinvolto in totale 89 pazienti con cancro al seno triplo negativo metastatico non trattate in precedenza o già trattate con una o due linee di terapia. Eribulina è stata somministrata alla dose di 1,4 mg/m2 nei giorni 1 e 8, mentre pembrolizumab alla dose flat di 200 mg ogni 3 settimane. I ricercatori si sono focalizzati sulla sicurezza e l'efficacia della combinazione, adottando come endpoint primario della fase II dello studio l’ORR valutata dagli sperimentatori.

"Non si sono manifestate tossicità dose-limitanti e il regime è stato ritenuto ben tollerato" ha detto la Tolaney.

L'età media del campione era di 53 anni (range 32-80) e il 56,4% delle partecipanti aveva un performance status ECOG pari a 0 e il 43,6% un performance status ECOG pari a 1. Il 43,6% non aveva ancora fatto la chemioterapia e il 56,4% ne aveva fatto una o due linee. Inoltre, poco meno della metà delle pazienti erano PD-L1-positive (43,6%) e i siti primari di metastasi erano i polmoni (59%), l'osso (43,6%), il fegato (41%), il cervello (15,4%), la pelle (12,8%) e altri siti (53,8%).

Al momento del cutoff dei dati, il 12 luglio 2016, l'efficacia era valutabile in 39 pazienti. La durata mediana del trattamento è risultata di 3,9 mesi con eribulina (IC al 95% 1,0-8,3) e 3,7 mesi con pembrolizumab (IC al 95% 0,8-9,0).

Si sono ottenute una risposta completa (2,6%) e 12 risposte parziali (30,8%). La percentuale di stabilizzazione della malattia è stata del 28,2% e quella di stabilizzazione della malattia duratura (non meno di 24 settimane) del 7,7%. La percentuale di beneficio clinico (CBR, l’insieme delle risposte complete, risposte parziali e stabilizzazioni della malattia durature) è stata, quindi, del 41%.

La durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta e la maggior parte delle pazienti responder sta ancora beneficiando del trattamento. La risposta di durata più lunga al momento dell’analisi era superiore alle 32 settimane e la Tolaney ha detto di sperare di avere dati sulla durata della risposta entro la metà del 2017.

Nelle pazienti con malattia PD-L1-positiva, l'ORR è risultata del 29,4% (IC al 95% 11,1-51,1) e la CBR del 35,3%, mentre nelle 18 con malattia PD-L1-negativa l’ORR è stata del 33,3% (IC al 95% 14,1-54,6) e la CBR del 44,4%. La risposta completa si è ottenuta in un gruppo di quattro pazienti in cui non era noto lo stato di PD-L1.

"Le percentuali di risposta sono state simili nelle pazienti PD-L1-positive e in quelle PD-L1-negative. Non sembra, quindi, che la positività a PD-L1 sia predittiva del beneficio della terapia" ha osservato la Tolaney, aggiungendo che "forse la combinazione della chemioterapia con l’immunoterapia sarà applicabile a un gruppo più ampio di donne e non solo a quelle PD-L1-positive".

Nelle 39 pazienti valutabili, il 66,7% ha manifestato un evento avverso di grado 3/4 durante il trattamento. I più comuni eventi avversi di grado 3/4 comparsi durante il trattamento sono stati neutropenia (30,8%) e affaticamento (7,7%), mentre quelli più comuni di qualsiasi grado sono stati affaticamento (74,4%), nausea (51,3%), neuropatia periferica (43,6%), neutropenia (43,6%) e alopecia (35,9%). Gli eventi avversi comparsi durante il trattamento hanno portato a riduzioni del dosaggio nel 28,2% dei casi e a interruzioni della terapia nel 48,7%.

Il 66,7% delle pazienti ha manifestato eventi avversi durante il trattamento potenzialmente immuno-correlati e, tra questi, quelli di grado 3/4 sono stati rash (5,1%), iperglicemia (2,6%), polmonite (2,6%) e insufficienza renale (2,6%).

Nell’intero campione di 89 pazienti, 10 hanno manifestato un evento avverso durante il trattamento che le ha costrette ad abbandonare lo studio (11,2%). Due di questi eventi si sono verificati durante la fase Ib e i restanti otto nella fase II dello studio. Inoltre, ci sono stati tre eventi avversi fatali (insufficienza respiratoria, versamento pleurico e sindrome da disfunzione d'organo multipla), che tuttavia gli sperimentatori non hanno ritenuto correlati alla combinazione.

Lo studio è tuttora in corso e sta attualmente arruolando altre partecipanti nella fase II. Inoltre, è in programma un secondo studio in cui si valuterà pembrolizumab con o senza eribulina in pazienti con carcinoma mammario ER-positivo.

"Alcuni dati preclinici suggeriscono che la chemioterapia, in particolare nella malattia ER-positiva, potrebbe rendere questi tumori più sensibili all’immunoterapia" ha detto Tolaney, aggiungendo che il suo gruppo sta per avviare uno studio sull’utilizzo della chemio con o senza pembrolizumab in pazienti con malattia ER-positiva. Il trial dovrebbe partire nei prossimi 2 o 3 mesi.

S. Tolaney, et al. Phase 1b/2 study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer. SABCS 2016; abstract P5-15-02.