Oncologia-Ematologia

Sarcoma dei tessuti molli avanzato, aggiunta di ifosfamide a doxorubicina non allunga la vita

Il trattamento combinato con ifosfamide e doxorubicina non ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con sola doxorubicina in pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato, nonostante i miglioramenti sia nella risposta globale, sia nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). È questo il risultato dello studio di fase III EORTC 62012, realizzato dal Soft Tissue and Bone Sarcoma Group dell’EORTC e appena pubblicato su The Lancet Oncology.

"Se l'obiettivo è il controllo della malattia (per esempio, per i pazienti con metastasi polmonari asintomatici), la monoterapia sequenziale è appropriata, ma se è necessario ridurre le dimensioni del tumore (per esempio, prima di un intervento chirurgico o per il controllo dei sintomi), allora è giustificata la terapia combinata "ha affermato il primo autore dello studio Ian Judson, a capo dell'unità sarcoma del Royal Marsden Hospital di Londra e presidente del Soft Tissue and Bone Sarcoma Group dell’EORTC.

Secondo quanto riferito da Judson, negli ultimi anni c’è stata una crescente tendenza all’impiego della combinazione ifosfamide più doxorubicina per il trattamento del sarcoma avanzato, soprattutto in Nord America, senza però alcuna prova che tale associazione possa conferire dei vantaggi, soprattutto in relazione alla sopravvivenza.

La studio EORTC 62012 è stato disegnato per valutare se l’aggiunta di doxorubicina a ifosfamide permetta di prolungare la sopravvivenza rispetto alla sola doxorubicina in questa popolazione di pazienti. Lo studio è stato condotto in 38 centri di 10 Paesi (Belgio, Canada, Danimarca, Francia, Germania, Slovacchia, Spagna, Svizzera, Olanda e Regno Unito) e ha coinvolto 455 pazienti tra I 18 e I 60 anni con sarcoma dei tessuti molli avanzato, non resecabile o metastatico di alto grado, trattati in rapporto 1:1 con doxorubicina 75 mg/m2 in bolo per via endovenosa il giorno 1 o somministrata mediante un’infusione continua di 72 ore oppure doxorubicina 75 mg/m2 suddivisi in 25 mg/m2 al giorno per 3 giorni più ifosfamide.

Il follow-up è stato di 56 mesi nel gruppo doxorubicina e di 59 mesi nel gruppo trattato con la combinazione.

"Il risultato principale dello studio è che l'utilizzo della combinazione non ha prodotto un vantaggio di sopravvivenza statisticamente signficativo, il che è forse sorprendente, visto che la stessa combinazione ha dimostratom invecem di offrire un vantaggio in termini di risposta obiettiva e di sopravvivenza libera da progressione" ha detto Judson.

L’OS mediana è stata di 12,8 mesi nel gruppo doxorubicina contro 14,3 mesi nel gruppo doxorubicina piùifosfamide (HR 0,83; IC al 95,5%0,67-1,03; P = 0,076), mentre l’OS a un anno è stata del 51% nel gruppo doxorubicina contro 60% nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci.

Tuttavia, nel gruppo doxorubicina più ifosfamide si è avuta una PFS significativamente superiore rispetto al gruppo sola doxorubicina (7,4 mesi contro 4,6 mesi; P = 0,03) e la percentuale di risposta complessiva è stata rispettivamente del 26% contro solo il 14% (P = 0,0006).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e 4 - tutti risultati più frequenti con la combinazione rispetto alla monoterapia - sono stati leucopenia (43% contro 18%), neutropenia (42% contro 37%), neutropenia febbrile (46% contro 13%), anemia (35% contro 5%) e trombocitopenia (33% contro <1%).

In un comunicato diffuso dall’EORTC, gli autori sottolineano che l’assenza di miglioramento della sopravvivenza globale osservata nello studio sottolinea la necessità di trattamenti migliori per i pazienti con sarcomi dei tessuti molli.

Nel contempo, aggiungono Judson e i colleghi, ci potrebbero essere alcune situazioni cliniche nelle quali ritardare il più a lungo possibile la progressione della malattia è la priorità; per esempio, nel caso di un coinvolgimento neurologico.

Tuttavia, sottolineano i ricercatori, in questo studio sono stati reclutati solo pazienti non al di sopra dei 60 anni. Anche se alcuni pazienti più anziani riescono a tollerare la combinazione di ifosfamide e doxorubicina , questo regime è molto mielosoppressivo, ragion per cui i dati non possono essere estrapolati ai pazienti di età superiore ai 60 anni”  avverte il gruppo dell’EORTC.

Nella discussione, gli autori confrontano poi i loro risultati con quelli di un recente studio di fase III che ha valutato doxorubicina in combinazione con l’agente alchilante palifosfamide, e in cui la combinazione non ha migliorato la PFS. Tuttavia, fanno notare che pazopanib è stato recentemente approvato per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli proprio sulla base del suo effetto sulla PFS.

I. Judson, et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. The Lancet Oncology 2014;15(4):415-23; doi:10.1016/S1470-2045(14)70063-4.
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