Il trattamento con aldoxorubicina in monoterapia ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e migliorato le percentuali di risposta rispetto a doxorubicina in pazienti con sarcoma dei tessuti molli metastatico o localmente avanzato non resecabile, in uno studio multicentrico internazionale di fase IIb uscito da poco su JAMA Oncology.

Inoltre, i pazienti trattati con aldoxorubicina hanno manifestato eventi avversi gestibili senza eventi inattesi o evidenze di cardiotossicità acuta.

La terapia standard per il sarcoma dei tessuti molli avanzato non è cambiata granché negli ultimi decenni e la prognosi dei pazienti è tuttora infausta. Aldoxorubicina, un nuovo profarmaco di doxorubicina legato all'albumina, ha dimostrato di possedere attività clinica negli studi di fase I, spiegano gli autori nell’introduzione.

I ricercatori, guidati da Sant P. Chawla, fondatore e direttore del Sarcoma Oncology Center di Santa Monica, in California, hanno quindi provato a valutare efficacia e sicurezza di aldoxorubicina rispetto a quelle di doxorubicina in un gruppo di pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli.

A tale scopo, hanno effettuato tra l’agosto 2012 e il dicembre 2013 uno studio randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 123 pazienti trattati in rapporto 2:1 con aldoxorubicina 350 mg/m2 (dosaggio equivalente a doxorubicina a 260 mg/m2) o doxorubicina 75 mg/ m2 una volta ogni 3 settimane per un massimo di sei cicli.

L’endpoint primario era la PFS, mentre gli endpoint secondari erano la PFS a 6 mesi, l’OS, la percentuale di risposta e la sicurezza.

I pazienti trattati con aldoxorubicina hanno mostrato una PFS mediana più lunga di 2,9 mesi rispetto a quelli trattati con doxorubicina (5,6 mesi contro 2,7; P = 0,02) e una PFS a 6 mesi superiore (46% contro 23%; P = 0,02).

L’OS mediana è risultata di 1,5 mesi superiore nel gruppo trattato con aldoxorubicina, ma la differenza tra i due gruppi in questo caso non è risultata statisticamente significativa. Infatti, i pazienti assegnati al farmaco sperimentale hanno raggiunto un’OS mediana di 15,8 mesi (IC al 95% 13-non disponibile), mentre quelli assegnati a doxorubicina un OS mediana di 14,3 mesi (IC al 95% 8,6-20,6).

Inoltre, 20 pazienti assegnati al trattamento sperimentale hanno mostrato una risposta parziale, mentre nessuno trattato con doxorubicina ha ottenuto questo risultato (25% vs 0%).

Per quanto riguarda la sicurezza, la neutropenia di grado 3/4 è risultata più frequente con aldoxorubicina (29% contro 12%), mentre la neutropenia febbrile di grado 3/4 ha avuto un’incidenza maggiore nel braccio trattato con doxorubicina (14% contro 18%). Nessuno dei due farmaci ha prodotto effetti cardiotossici acuti, anche se tre pazienti dei 40 trattati con doxorubicina hanno mostrato una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del 50%.

Chawla e i colleghi riconoscono i limiti della loro ricerca, tra cui le piccole dimensioni del campione e la possibilità di bias insita nel disegno in aperto dello studio.

"Per quanto ne sappiamo, aldoxorubicina è il primo agente singolo a mostrare un’attività significativamente superiore rispetto a doxorubicina senza peggiorare notevolmente la tossicità" scrivono i ricercatori, aggiungendo che “aldoxorubicina potrebbe essere un’opzione terapeutica importante per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato, così come per altri tipi di tumori solidi”.

Oltre che in uno studio di fase III su pazienti con sarcoma dei tessuti molli, aldoxorubicina è attualmente allo studio in uno studio di fase IIb sul carcinoma polmonare a piccole cellule, uno di fase II sul glioblastoma e uno studio pilota sul sarcoma di Kaposi. "

Nell’editoriale che accompagna lo studio, Rashmi Chugh, e Scott M. Schuetze, entrambi professori di oncologia medica presso l'Università del Michigan, sottolineano che la riduzione della cardiotossicità sembra essere un vantaggio di aldoxorubicina rispetto a doxorubicina.

"La doxorubicina è stata il pilastro della chemioterapia per il sarcoma negli ultimi 40 anni e lo è tuttora, anche se il suo impiego è limitato, soprattutto dallo sviluppo di cardiomiopatia" scrivono Chugh e Schuetze. "Nel loro insieme, lo studio precedente di fase Ib/II e l’attuale studio di fase IIb forniscono risultati preliminari incoraggianti riguardo al fatto che aldoxorubicina possa mantenere una significativa attività antisarcoma senza la tossicità cardiaca di doxorubicina. Se i risultati saranno confermati nello studio di fase III in corso su aldoxorubicina nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato, gli oncologi medici potrebbero trovare un 'vecchio amico' con alcuni nuovi trucchi" concludono i due esperti.

S.P Chawla, et al. First-Line Aldoxorubicin vs Doxorubicin in Metastatic or Locally Advanced Unresectable Soft-Tissue Sarcoma. A Phase 2b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015; doi:10.1001/jamaoncol.2015.3101.
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