Sarcoma dei tessuti molli avanzato, trabectedina supera dacarbazina, ma non sulla sopravvivenza globale

Oncologia-Ematologia
La trabectedina ha permesso di ottenere un controllo della malattia maggiore rispetto alla terapia standard con dacarbazina e si è dimostrata superiore anche su altre misure, ma non ha prolungato lo sopravvivenza globale (OS) in un gruppo di pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli pesantemente pretrattati. È questo l’esito di uno studio multicentrico di fase III da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

Trabectedina, approvata in Europa, ma non negli Stati Uniti, ha un meccanismo d’azione complesso che influisce su diversi processi chiave della biologia cellulare all'interno delle cellule tumorali e nel microambiente circostante.

Il farmaco, spiegano gli autori nell’introduzione, si è dimostrato attivo contro il sarcoma dei tessuti molli metastatico in diversi trial di fase II.

In questo studio, i ricercatori hanno provato a confrontare efficacia e sicurezza di trabectedina con quelle di dacarbazina in pazienti affetti da liposarcoma o leiomiosarcoma (i due tipi più comuni di sarcomi di tessuti molli, dopo i tumori stromali gastrointestinali).

Complessivamente, sono stati arruolati in 85 centri di quattro Paesi 518 pazienti di almeno 15 anni affetti da liposarcoma o leiomiosarcoma avanzato o metastatico, pesantemente pretrattati e in rapida progressione. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 2:1 al trattamento con trabectedina (345 pazienti) o dacarbazina (173 pazienti) per infusione endovenosa centrale una volta ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

Rispetto a dacarbazina, trabectedina ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 45% (HR 0,55; P < 0,001) e il maggior controllo della malattia era già percepibile alla prima visita di valutazione, dopo 6 settimane. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con trabectedina (4,2 mesi) che non in quello trattato con dacarbazina (1,5 mesi), un beneficio che è apparso coerente in tutti i 19 i sottogruppi di pazienti valutati nell’analisi di sensibilità, a prescindere dalla istologia della malattia, dalle terapie precedenti effettuate o da altre caratteristiche cliniche.

Trabectedina si è rivelata superiore a dacarbazina anche per quanto riguarda la percentuale di risposta obiettiva (9,9% contro 6,9%), la durata mediana della risposta (6,5 mesi contro 4,2), la percentuale di stabilizzazione della malattia (51% contro 35%) e il raggiungimento di una stabilizzazione della malattia duratura (34% contro 19%).

Tuttavia, non è stato centrato l’endpoint primario dello studio, che era rappresentato dall’OS. Infatti, nel gruppo trattato con trabectedina si è registrata una riduzione soltanto del 13%, non significativa, del rischio di decesso (HR 0,87; P = 0,37). e l’OS mediana è risultata pari a 12,4 mesi contro 12,9.

Va tenuto presente, però, che diversi studi precedenti hanno dimostrato come nei pazienti con sarcomi avanzati possa essere estremamente difficile prolungare l’OS, nonostante miglioramenti notevoli nella PFS. Alla luce di questa "difficoltà storica nel dimostrare un miglioramento dell’OS", secondo i ricercatori aver documentato un controllo della malattia come quello ottenuto in questo studio può essere considerato una misura di efficacia clinicamente rilevante in questo setting.

"Nei sarcomi dei tessuti molli, la stabilizzazione della malattia è un parametro importante per valutare il successo del trattamento nei pazienti con malattia avanzata" ha dichiarato il primo firmatario dello studio George D. Demetri, quando sono stati presentati per la prima volta i risultati del trial, al congresso dell’ASCO, a Chicago. “I dati di sicurezza di questo studio sono in linea con gli eventi avversi ben definiti osservati negli studi clinici precedenti su trabectedina e nella pratica clinica al di fuori degli Stati Uniti, dove la trabectedina è stato approvato per il trattamento di queste malattie aggressive"

I profili di sicurezza sono risultati coerenti con le tossicità ben caratterizzate di entrambi i farmaci in studio. Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 sono stati la mielosoppressione e un aumento temporaneo delle transaminasi nel gruppo trattato con trabectedina.

Inoltre, solo nel gruppo trattato con trabectedina si sono verificati alcuni decessi ritenuti correlati al trattamento: tre casi di sepsi/shock settico, uno di rabdomiolisi/sepsi, uno di insufficienza renale, uno di arresto cardiaco e uno di insufficienza multiorgano, con una mortalità correlata al trattamento del 2,1%.

Grazie ai risultati positivi dello studio, il produttore ha presentato all’Fda la domanda di approvazione di trabectedina per il trattamento dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato già sottoposti in precedenza alla chemioterapia. L’agenzia dovrebbe esprimersi in merito entro la fine dell’anno.

Nel frattempo, i pazienti con sarcoma dei tessuti molli che hanno poche probabilità di beneficiare delle terapie disponibili e non possono partecipare a un trial clinico possono chiedere all’Fda di avere trabectidina all’interno di un programma di accesso allargato al farmaco.

Alessandra Terzaghi

G.D. Demetri, et al. Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy: Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. J. Clin. Oncol. 2015: doi:10.1200/JCO.2015.62.4734.