Nonostante i dati promettenti emersi nella fase II, sono deludenti i risultati dello studio di fase III PICASSO 3 che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di palifosfamide a doxorubicina nel trattamento di prima linea di pazienti con un sarcoma dei tessuti molli metastatico (mSTS). Lo studio , infatti, non ha centrato l'endpoint primario, che consisteva nel prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), pur mostrando una tendenza, non significativa, verso un prolungamento di questo parametro di 3,1 settimane.


I risultati dello studio sono stati presentati durante i lavori dello European Cancer Congress, chiusosi ieri ad Amsterdam, dal primo autore Christopher Ryan, del Knight Cancer Institute della Oregon Health & Science University di Portland.


Tuttavia, già nel marzo scorso, proprio alla luce dei risultati negativi dello studio (che saranno presto pubblicati su una rivista scientifica) la biotech americana ZIOPHARM aveva annunciato con un comunicato stampa la sua intenzione di sospendere lo sviluppo del prodotto.


Palifosfamide, appartenente alla stessa classe di bendamustina, ciclofosfamide e ifosfamide, è un agente alchilante del DNA a doppia funzione, potenzialmente attivo contro diversi tipi di tumore, tra cu il mSTS . È importante sottolineare che il composto è il metabolita attivo di ifosfamide e, in quanto tale, è grado di by-passare i pathway di resistenza e di non dare origine ai metaboliti tossici associati all’attivazione del profarmaco.


Lo studio PICASSO 3 è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, controllato e in doppio cieco, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia della combinazione palifosfamide più doxorubicina rispetto alla monoterapia con doxorubicina (più un placebo).


Presso i 113 centri partecipanti sono stati arruolati 447 pazienti con mSTS misurabili e non sottoposti in precedenza a nessuna chemioterapia per il trattamento della malattia metastatica. I partecipanti sono stati stratificati in base al tipo istologico (sinoviale, leiomiosarcoma, altri sarcomi) e all’età (maggiore o minore di 65 anni) e assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con doxorubicina 75 mg/m2 ev il giorno 1 più palifosfamide 150 mg/m2 ev oppure placebo nei giorni 1 , 2 e 3 ogni 21 giorni per un massimo di 6 cicli.


Il 6% dei pazienti aveva una patologia sinoviale, il 34 % un leiomiosarcoma e il 60 % presentava altri sarcomi. Inoltre, il 26% aveva più di 65 anni.


La PFS è risultata simile nei due bracci di trattamento, con un piccolo vantaggio dimostrato dall’aggiunta di palifosfamide alla chemio. La PFS mediana è stata 5,98 mesi (IC al 95% 5,31-6,20) con la combinazione palifosfamide/doxorubicina contro 5,23 mesi (IC al 95% 4,13-5,90) con doxorubicina più placebo (hazard ratio, HR, 0,87; P = 0,18).


Un'analisi ad interim ha poi mostrato che l’OS mediana è stata di 15,91 mesi nel gruppo palifosfamide/doxorubicina contro 16,89 mesi con doxorubicina/placebo (HR 1,05; P = 0,74).


Le analisi sulla PFS e sull’OS nei diversi sottogruppi sono tuttora in corso.


Oltre ai risultati di efficacia, anche quelli di sicurezza sono risultati simili nei due gruppi. Palifosfamide è risultata ben tollerata e ha mostrato in combinazione con doxorubicina un profilo di sicurezza paragonabile a quello emerso negli altri studi clinici condotti su palifosfamide nel sarcoma dei tessuti molli.


I profili degli eventi avversi sono risultati simili nei due bracci di trattamento, con un’incidenza di neutropenia febbrile che è stata del 17,8 % nel gruppo palifosfamide e oltre il 9,8% nel gruppo di controllo. Altri eventi avversi comuni sono stati nausea, costipazione, affaticamento, vomito, diarrea e anemia. Tra gli eventi avversi di grado uguale o superiore al 3 ci sono stati neutropenia, neutropenia febbrile, nausea, anemia, costipazione e disidratazione.


L’aggiunta di palifosfamide a doxorubicina, inoltre, non ha compromesso la qualità di vita dei pazienti.


Nelle conclusioni gli autori sottolineano comunque che , sebbene PICASSO 3 non abbia centrato l’endpoint primario, i pazienti con mSTS trattati in prima linea con la doppietta palifosfamide/doxorubicina hanno mostrato un miglioramento di 3,1 settimane della PFS mediana rispetto a quelli del gruppo di controllo, a fronte di un profilo di tossicità simile.


C.W. Ryan, et al. PICASSO 3: A phase 3 international, randomized, double-blind, placebo-controlled study of doxorubicin (dox) plus palifosfamide (pali) vs. dox plus placebo for patients (pts) in first-line for metastatic soft tissue sarcoma (mSTS). ECC 2013; abstract 3802.
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